| 研究課題/領域番号 |
20K08717
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
佐藤 光 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90300962)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / ヌクレオソーム / クライオ電子顕微鏡 / MMSET / NSD2 / cryo-EM |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多発性骨髄腫(MM)や急性リンパ性白血病(ALL)ではヌクレオソーム修飾酵素MMSETタンパク質の過剰な発現や突然変異によってヌクレオソームが過剰に修飾された結果、遺伝子の発現に異常が起こることが病因となっている例が報告されている。本研究では正常型及び変異型MMSETタンパク質とヌクレオソーム複合体の立体構造をクライオ電子顕微鏡を用いて明らかにすることによって、MMSETタンパク質の酵素活性制御機構を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ヒストンメチル化酵素MMSETはヒストンH3の36番目のリジンをジメチル化することで遺伝子の転写を活性化している。20%の多発性骨髄腫ではMMSETのタンパク質の量の増加が見られ、また一部のがんでは活性が異常亢進したアミノ酸変異体が見つかっている。本研究ではMMSETのクライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析によってMMSETと基質ヌクレオソームとの複合体の立体構造を解析し、そのメチル化活性を制御する機構を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MMSETは本来基質が結合するクレフトに自己阻害ループがフタをするように結合することで基質との結合がある程度制限されている。一方、E1099KやT1150Aのようながん化型のアミノ酸変異体は、自己阻害ループのフタをする力が弱いため、高いメチル化活性を示すことが立体構造レベルで明らかとなった。この成果は、がん化型MMSETによる調節機構の破綻を回避し、適切な活性制限効果を取り戻すような分子標的薬を設計するための立体構造基盤を提供するものである。
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