癌遺伝子WT1による造血器腫瘍の代謝制御

• 研究課題/領域番号: 20K08732
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 尾路 祐介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20294100)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: WT1 / がん遺伝子 / 分子標的治療 / がん代謝 / 分子標的 / 白血病 / WT1遺伝子

研究開始時の研究の概要

我々はほとんどの白血病で高発現するWT1タンパクが白血病細胞の代謝酵素と直接結合し、生存に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。本研究では、WT1タンパクが代謝酵素と結合して果たす癌遺伝子としての機能とその機序を明らかにするとともに、これらのWT1タンパクと代謝酵素の結合を阻害する化合物が白血病の分子標的治療となりうるか検討する。

研究成果の概要

WT1タンパクは代謝酵素Y1およびY2に直接結合してこれらの活性を増強する。本課題では、1）WT1タンパクの代謝酵素との結合領域配列のペプチド（WT1ペプチド）が白血病細胞に細胞死を誘導する、　2）代謝安定性の高いD体のWT1ペプチドは天然型ペプチドに比較してより強い抗腫瘍活性を示す、3) WT1ペプチドは白血病細胞のみならずWT1を発現する様々な固形悪性腫瘍においても細胞死を誘導することを示した。これらの結果はWT1と代謝酵素Y1、Y2のタンパク間相互作用(PPI)が白血病のみならず多くの癌種において生存に重要な役割を果たし、これが新規の分子標的治療のターゲットになりうることを示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題ではWT1と代謝酵素のPPIが白血病および膵がんや悪性神経膠腫において生存に重要な役割を果たしており、このWT1と代謝酵素のPPIが新たな分子標的のターゲットになりうることを示した。これはこれまで核タンパクとして転写やスプライシング調節に関与すると考えられてきたWT1タンパクの新たながん遺伝子機能を明らかにしたものである。さらにWT1タンパクと代謝酵素のPPIが分子標的治療の新たなターゲットとなりうることは、腫瘍特異的で広い癌種に対して適応可能な新規メカニズムの分子標的治療の可能性を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] WT1 Trio Peptide-Based Cancer Vaccine for Rare Cancers Expressing Shared Target WT1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Kagawa N, Arita H, Naka N, Hamada KI, Outani H, Shintani Y, Takeda Y, Morii E, Shimazu K, Suzuki M, Nishida S, Nakata J, Tsuboi A, Iwai M, Hayashi S, Imanishi R, Ikejima S, Kanegae M, Iwamoto M, Ikeda M, Yagi K, Shimokado H, Nakajima H, Hasegawa K, Morimoto S, Fujiki F 他
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 2 ページ: 393-393
  • DOI: 10.3390/cancers15020393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 薬効評価のための簡便な2ステップ-スフェロイド培養法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩出拓也 西井綾乃 加藤千晶 尾路祐介
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会