HLAの異常に基づく成人T細胞白血病リンパ腫の個別化免疫療法を目指した基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 20K08737
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
• 研究分担者: 益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899) ; 椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 成人T細胞白血病リンパ腫 / HLA / 個別化免疫療法

研究開始時の研究の概要

難治性の血液がんである成人ヒトT細胞白血病リンパ腫(ATLL)の治癒を目指して同種造血幹細胞移植や免疫療法が行われるが、その効果は限定的である。HLAは免疫応答に重要な分子であり、がん細胞に生じるHLA遺伝子異常は免疫回避と関連する。ATLLに生じるHLA遺伝子異常が同種造血幹細胞移植や免疫療法に影響を及ぼすことが推測されるが、明らかにされていない。
本研究はHLAに焦点を当て、高精度のHLA解析法でHLA遺伝子全領域のDNA解析、RNA発現解析を実施する。臨床情報を統合して予後層別化を行い、ATLLのHLA遺伝子異常に基づいた個別化免疫療法の可能性を探る。

研究実績の概要

成人T細胞白血病リンパ腫（ATLL）は、最も難治の血液がんの一つであり、同種造血幹細胞移植が治癒を目指せる唯一の治療法と期待されている。
患者ごとに生じる遺伝子異常は異なり、特にHLA領域の遺伝子異常を正確に把握することは難しい。本研究は個々の患者の腫瘍細胞でのHLA遺伝子異常に基づき、HLA拘束性T細胞による免疫効果で層別化し、最も有効な治療を選択する個別化免疫療法の可能性を探ることを目的とした。
ATLLの末梢血より腫瘍細胞と非腫瘍細胞の各分画からDNAを抽出し、long-range PCR法を用いてHLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1遺伝子全領域の解析を行い、ATLL細胞に生じるHLA遺伝子異常の概要を明らかにした。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH)もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼす変異の存在を認めた。ゲノムでHLA class I遺伝子に異常を認めた症例のHTLV-1感染CD4+ T細胞におけるHLA class I分子の発現は、異常を認めない症例と比較して有意に低下していた。
HLA class II (HLD-DR)の発現は、HTLV-1キャリア、インドレントATL、アグレッシブATL で解析を行なった。HTLV-1感染CD4+ T細胞は非感染CD4+ T細胞に比べてHLA-class IIの発現は高かった。アグレッシブATLは、HTLV-1キャリアとインドレントATLに比べて発現は有意に低いことが判明し、病期進行に伴い、HLA class II遺伝子発現が低下すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ATLに生じるHLA遺伝子異常を詳細に解析し、HLA class I遺伝子異常が高頻度に起きること、HLA class I遺伝子異常が生じた症例では細胞表面上でのHLA class I分子の発現が低下していることを明らかにして英文論文として報告したが、HLA class IIの遺伝子解析やRNAの発現解析が予定よりも遅れている。

今後の研究の推進方策

多数例でのHLAの遺伝子異常及びRNAの発現解析を実施し、移植成績など臨床情報との関連性を検討し、HLAの情報のバイオマーカーとしての有用性を検討し、英文論文として報告する。

研究成果

• [雑誌論文] An open-label, single-arm phase 2 trial of valemetostat for relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Makita S, Nosaka K, Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Kusumoto S, Morishima S, Tsukasaki K, Kawamata T, Ono T, Rai S, Katsuya H, Ishikawa J, Yamada H, Kato K, Tachibana M, Kakurai Y, Adachi N, Tobinai K, Yonekura K, Ishitsuka K.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 141 号: 10 ページ: 1159-1168
  • DOI: 10.1182/blood.2022016862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatal acquired coagulation factor V deficiency after hepatectomy for advanced hepatocellular carcinoma as a possible immune checkpoint inhibitor-related adverse event: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakaki Shintaro、Ono Shinichiro、Kawamata Futoshi、Ishino Shinichiro、Uesato Yasunori、Nakajima Tomo、Nishi Yukiko、Morishima Satoko、Arakaki Shingo、Maeshiro Tatsuji、Souri Masayoshi、Ichinose Akitada、Masuzaki Hiroaki、Takatsuki Mitsuhisa
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s40792-023-01601-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical benefit of acute GVHD depends on the age at transplantation in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma on behalf of the ATL Working Group of the Japan Society for Transplantation and Cellular Therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuji S, Inoue Y, Makiyama J, Nakano N, Ito A, Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Itonaga H, Sawayama Y, Mori Y, Uchida N, Morishima S, Onizuka M, Ishitsuka K, Fukuda T, Atsuta Y, Yoshimitsu M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 58 号: 6 ページ: 729-731
  • DOI: 10.1038/s41409-023-01969-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HLA disparity on overall mortality risk in patients with extensive chronic GVHD: The HLA Working Group of Japanese Society for Transplantation and Cellular Therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fuji S, Hakoda A, Kanda J, Fukuda T, Doki N, Katayama Y, Uchida N, Ozawa Y, Kanda Y, Tanaka M, Kataoka K, Ara T, Sawa M, Onizuka M, Onishi Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Shintani A, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 58 号: 11 ページ: 1257-1259
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02076-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of HLA-mismatched unrelated transplantation in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Morishima S, Kato K, Ito A, Nakano N, Kuriyama T, Kawakita T, Mori Y, Suehiro Y, Itonaga H, Miyazaki Y, Imada K, Tomori S, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Fukuda T, Yoshimitsu M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 58 号: 9 ページ: 980-990
  • DOI: 10.1038/s41409-023-02002-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibody-mediated pathogenesis of chronic GVHD through DBY/HLA class II complexes and induction of a GVL effect. (2023)
  • 著者名/発表者名: Umino K, Morita K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Nagayama T, Ito S, Minakata D, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Fujiwara SI, Kimura SI, Kako S, Doki N, Ozawa Y, Mori Y, Eto T, Hiramoto N, Nakamae H, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Nakasone H, Morishima S, Kanda Y.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 142 号: 11 ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.1182/blood.2023019799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequence Variations Within HLA-G and HLA-F Genomic Segments at the Human Leukocyte Antigen Telomeric End Associated With Acute Graft-Versus-Host Disease in Unrelated Bone Marrow Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Morishima S, Murata M, Tanaka M, Shigenari A, Ito S, Kanga U, Kulski JK, Morishima Y, Shiina T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 13 ページ: 938206-938206
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.938206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of HLA Epitope Matching on Outcomes After Unrelated Bone Marrow Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Makoto、Kanda Junya、Tanaka Hidenori、Shindo Takero、Sato Takahiko、Doki Noriko、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Eto Tetsuya、Uchida Naoyuki、Katayama Yuta、Kataoka Keisuke、Ara Takahide、Ota Shuichi、Onizuka Makoto、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Morishima Satoko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 811733-811733
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.811733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Race and Survival in Unrelated Hematopoietic Cell Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Morishima S, Stevenson P, Kodera Y, Horowitz M, McKallor C, Malkki M, Spellman SR, Gooley T, Petersdorf EW.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: 28 号: 7 ページ: 357-357
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved outcomes of single-unit cord blood transplantation for acute myeloid leukemia by killer immunoglobulin-like receptor 2DL1-ligand mismatch. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Kanaya M, Iemura T, Hirayama M, Yamasaki S, Kondo T, Uchida N, Takahashi S, Tanaka M, Onizuka M, Ozawa Y, Kozai Y, Eto T, Sugio Y, Hamamura A, Kawakita T, Aotsuka N, Takada S, Wake A, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M, Morishima S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 57 号: 7 ページ: 1171-1179
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01700-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Multiple HLA Locus Mismatches on Outcomes after Single Cord Blood Transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, Hirabayashi S, Yokoyama H, Kawase T, Tanaka H, Uchida N, Taniguchi S, Takahashi S, Onizuka M, Tanaka M, Sugio Y, Eto T, Kanda Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: 28 号: 7 ページ: 398-398
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of human leukocyte antigen mismatch on outcomes after unrelated bone marrow transplantation in paediatric patients: A retrospective analysis by the JSTCT HLA working group. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Sakaguchi H, Kato S, Sato M, Noguchi M, Yoshida N, Koh K, Koike T, Yanagimachi M, Kato K, Takahashi Y, Fujita N, Sato A, Hashii Y, Tabuchi K, Atsuta Y, Morishima S, Kanda J.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 199 号: 3 ページ: 392-400
  • DOI: 10.1111/bjh.18425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 10 ページ: 2998-3001
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individual HLAs influence immunological events in allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Fukuda T, Doki N, Mori T, Onizuka M, Kawakita T, Kato C, Ozawa Y, Tanaka M, Kurokawa M, Kamimura T, Inoue M, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 56 号: 3 ページ: 646-654
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01070-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血細胞移植を成功に導くHLA研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 74 ページ: 456-461
• [学会発表] 同種造血細胞移植におけるHLA発現量の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAの基礎知識と近年明らかになったHLA class Ⅱの意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 非血縁者間造血細胞移植におけるHLA発現量と移植成績との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 村田誠
  • 学会等名: 第31回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 遺伝子異常を伴わないPAI-1欠乏症が疑われた1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 岩城孝行, 浦野哲盟, 宮城理子, 中島知, 北村紗希子, 花城多恵子, 西由希子, 玉城啓太, 森近一穂, 仲地佐和子, 益崎裕章
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] がんの免疫回避とHLA (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子
  • 学会等名: 第30回日本組織適合性学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of HLA class II on HTLV-1 infected cells in patients with ATL and HTLV-1 carriers. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 玉城啓太, 島袋康貴, 鈴木慎吾, 重成敦子, 宮城理子, 中島知, 北村紗希子, 友利昌平, 花城多恵子, 森近一穂, 西由希子, 仲地佐和子, 福島卓也,益崎裕章
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of HLA expression level on transplant outcomes in HLA-matched UR-SCT. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 友利昌平, 土岐典子, 小澤幸泰, 福田隆浩, 田中正嗣, 衛藤徹也, 河北敏郎, 荒隆英, 平本展大, 内田直之, 神田善伸, 諫田淳也, 鬼塚真仁, 一戸辰夫, 熱田由子, 村田誠
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子全領域の解析により明らかとなったATLに生じる多彩なHLA遺伝子異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森島聡子、玉城啓太、鈴木進悟、重成敦子、野村育美、横田雄太郎、森近一穂、西由希子、仲地佐和子、岡本士毅、福島卓也、椎名隆、益崎裕章
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] A NGS-based high resolution typing elucidates novel perspectives on the HLA gene mutations in ATL. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of individual HLAs on survival after allo-HSCT from HLA-matched donors for ATL patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shindo T, Utsunomiya A, Ishida T, Fukuda T, Nakano N, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K. Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会