| 研究課題/領域番号 |
20K08791
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
加藤 将 北海道大学, 大学病院, 講師 (10755896)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞 / オートファジー受容体 / オプチニューリン / オートファジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、オートファジー受容体の1つであるオプチニューリンを標的とし、関節リウマチの新規治療法を開発することを目的とし、以下の実験を実施する。1. 滑膜線維芽細胞の分離、培養、2. オプチニューリンのノックダウン、滑膜線維芽細胞と単球の共培養、3. オステオプロテゲリンの発現解析、4. トランスクリプトーム解析、パスウェイ解析、5. オプチニューリンの翻訳後修飾解析、6. 関節炎モデルにおけるオプチニューリンのノックダウン。
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| 研究成果の概要 |
本研究により、滑膜線維芽細胞において、①オートファジー受容体オプチニューリンのノックダウンによりNF-κBシグナル伝達経路の活性化および軟骨破壊や骨修復にかかわる分子のdysregulationが起こること、②TNFやINF-γの刺激によりオプチニューリンのリン酸化が亢進することが示された。また、別のオートファジー受容体であるp62の細胞内タンパク質のシトルリン化における役割も併せて検討した。これらの結果は、オートファジー受容体が関節破壊やタンパク質のシトルリン化を制御する上での新たな関節リウマチの治療標的となる可能性を示唆し、関節リウマチの治療戦略における新たな知見である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
関節リウマチはシトルリン化タンパク質に対する自己免疫、増殖性滑膜炎、関節破壊の3つで特徴づけられる疾患であるが、今回の研究成果はオプチニューリンやp62といったオートファジー受容体が関節破壊およびシトルリン化タンパク質に対する自己免疫にかかわっていることを示唆するものであり、関節リウマチの新たな治療戦略を立てるのみならず、いまだ明らかとなっていない関節リウマチの病態を解明する上での基盤となると考えられる。
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