MAIT細胞を介した抗DNA抗体産生細胞の分化成熟メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K08807
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 千葉 麻子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40532726)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / MAIT細胞 / 自己抗体 / IFNα / 単球 / 抗DNA抗体 / 自己反応性B細胞 / 非蛋白抗原 / 抗体応答

研究開始時の研究の概要

全身性エリテマトーデス(SLE)はDNAなどの自己抗原に対する抗体がB細胞により産生され、組織に炎症をきたす自己免疫疾患である。しかし、どのような細胞の働きによりB細胞が抗DNA抗体を産生するようになるのかは不明である。SLE患者ではMucosal-associated invariant T (MAIT)細胞と呼ばれるリンパ球が活性化しており、SLEマウスモデルではMAIT細胞が存在しないと抗DNA抗体の産生が減少することを見出した。そこで、本研究ではどのような機序でMAIT細胞が抗DNA抗体産生を誘導するのかを明らかにする。

研究成果の概要

全身性エリテマトーデス(SLE)のマウスモデルを用い、MAIT細胞は抗dsDNA抗体の産生を促進して病態形成に関わることを明らかにした。SLE発症後のマウスに、MAIT細胞の活性化を抑制する物質を投与することにより、抗dsDNA抗体の産生を抑制できることを示した。MAIT細胞の活性化に重要なIFNαの産生には、細胞老化が促進した単球が関与している可能性を明らかにした。IFNαはSLEの治療ターゲットとして注目されていることから、単球による過剰なIFNα産生やMAIT細胞の活性化は、SLEの病態形成において重要な役割を担う可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MAIT細胞は、非ペプチド自己抗原であるdsDNAに対するB細胞応答を促進することを明らかにした。マウスモデルを用い、生体内でMAIT細胞の活性化を抑えることにより、抗dsDNA抗体の産生が低下することを示した。更に、SLEの病態形成やMAIT細胞の活性化に重要なIFNαの産生源として、細胞老化が亢進した単球の可能性を示した。MAIT細胞や細胞老化状態にある単球は、SLEの重症化や再発を抑える新規治療法の標的として発展する可能性が明らかとなり、社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Pretreatment Frequency of Circulating Th17 Cells and FeNO Levels Predicted the Real-World Response after 1 Year of Benralizumab Treatment in Patients with Severe Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Sasano Hitoshi、Harada Sonoko、Ueda Shoko、Takeshige Tomohito、Tanabe Yuki、Ishimori Ayako、Matsuno Kei、Abe Sumiko、Nagaoka Tetsutaro、Ito Jun、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 3 ページ: 538-538
  • DOI: 10.3390/biom13030538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【今月の特集1 自然免疫を担うリンパ球たち 自然免疫を担うT細胞とB細胞】MAIT細胞 (2022)
  • 著者名/発表者名: 千葉麻子、村山豪、三宅幸子
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 66 ページ: 608-613
• [雑誌論文] Sex, Age, and Ethnic Background Shape Adaptive Immune Responses Induced by the SARS-CoV-2 mRNA Vaccine (2022)
  • 著者名/発表者名: Bai Jie、Chiba Asako、Murayama Goh、Kuga Taiga、Tamura Naoto、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 786586-786586
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.786586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated mucosal-associated invariant T cells have a pathogenic role in a murine model of inflammatory bowel disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: usuke Yasutomi, Asako Chiba, Keiichi Haga, Goh Murayama, Ayako Makiyama, Taiga Kuga, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Akihito Nagahara, Takashi Nagaishi, Saichiko Miyake.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 巻: 13 号: 1 ページ: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal‐Associated Invariant T Cells Are Involved in Acute Ischemic Stroke by Regulating Neuroinflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Sho、Tanaka Ryota、Yamashiro Kazuo、Chiba Asako、Noto Daisuke、Inaba Toshiki、Kurita Naohide、Miyamoto Nobukazu、Kuroki Takuma、Shimura Hideki、Ueno Yuji、Urabe Takao、Miyake Sachiko、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.120.018803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of mucosal-associated invariant T cells and their roles in immune diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Chiba Asako、Murayama Goh、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 775-780
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of mucosal-associated invariant T cells with different disease phases of polymyalgia rheumatica (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shihoko、Chiba Asako、Makiyama Ayako、Hayashi Eri、Murayama Goh、Yamaji Ken、Kobayashi Shigeto、Tamura Naoto、Takasaki Yoshinari、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 10 ページ: 2939-2946
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of mTOR suppresses IFN α production and the STING pathway in monocytes from systemic lupus erythematosus patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Murayama Goh、Chiba Asako、Kuga Taiga、Makiyama Ayako、Yamaji Ken、Tamura Naoto、Miyake Sachiko
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 10 ページ: 2992-3002
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstitution of Circulating Mucosal-Associated Invariant T Cells after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Its Association with the Riboflavin Synthetic Pathway of Gut Microbiota in Cord Blood Transplant Recipients (2020)
  • 著者名/発表者名: Konuma Takaaki、Kohara Chisato、Watanabe Eri、Takahashi Shunsuke、Ozawa Genki、Suzuki Kei、Mizukami Motoko、Nagai Etsuko、Jimbo Koji、Kaito Yuta、Isobe Masamichi、Kato Seiko、Takahashi Satoshi、Chiba Asako、Miyake Sachiko、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 号: 6 ページ: 1462-1473
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 教育講演 1 MAIT細胞に関する最新の知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 千葉麻子
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] SLE単球におけるcGAS-STING経路を介したIFNα産生亢進メカニズムの解明. (2022)
  • 著者名/発表者名: 久我大雅、千葉麻子、江端豪、草生真規雄、山路健、田村直人、三宅幸子
  • 学会等名: 第119回日本内科学会講演会
• [学会発表] SLE単球におけるcGAS-STING経路を介したIFNα産生抗進機序の解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 久我大雅、千葉麻子、村山豪、草生真規雄、山路健、田村直人、三宅幸子
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IL-18/IL-18receptor-αシグナルの抗体誘導関節炎への関与. (2022)
  • 著者名/発表者名: 海江田信二郎、木下隆、千葉麻子、三宅幸子、星野友昭.
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスとCOVID-19における炎症性サイトカイン産生の比較. (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山豪、西岡雄仁、草生真規雄、松下靖志、千葉麻子、三宅幸子、山路健、田村直人
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] OVA誘導性喘息モデルマウスにおけるMAIT細胞の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 笹野 仁史, 原田 紀宏, 三道 ユウキ, 田辺 悠記, 原田 園子, 渡邉 敬康, 佐藤 良彦, 西牧 孝泰, 安部 寿美子, 上田 翔子, 後藤 愛, 竹重 智仁, 松野 圭, 伊藤 潤, 長岡 鉄太郎, 熱田 了, 千葉 麻子, 秋葉 久弥, 三宅 幸子, 高橋 和久.
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] スギ花粉症合併喘息患者における舌下免疫療法による症状改善効果と末梢血リンパ球分画の変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田翔子、伊藤潤、原田園子、笹野仁史、三道ユウキ、田辺悠記、安部寿美子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、牧野文彦、塩田智美、児玉裕三、長岡鉄太郎、千葉麻子、秋葉久弥、三宅幸子、熱田了、原田紀宏、高橋和久.
  • 学会等名: 第88回臨床アレルギー研究会
• [学会発表] 末梢血中MAIT細胞、好中球、血清ぺリオスチンのメポリズマブ治療効果予測バイオマーカーとしての可能性. (2022)
  • 著者名/発表者名: 笹野 仁史、原田 紀宏、原田 園子、竹重智仁、三道 ユウキ、田辺 悠記、石森絢、松野圭、長岡鉄太郎、伊藤 潤、千葉麻子、秋葉久弥、熱田了、出原賢治、三宅幸子、高橋和久
  • 学会等名: 第3回日本喘息学会学術大会
• [学会発表] SLE患者単球におけるcGAS-STING経路を介したIFNα産生亢進機序の解明. (2022)
  • 著者名/発表者名: 久我大雅、千葉麻子、村山豪、草生真規雄、山路健、田村直人、三宅幸子
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] COVID-19感染症におけるサイトカイン産生異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 村山 豪, 久我 大雅, 西岡 雄仁, 草生 真規雄, 千葉 麻子, 三宅 幸子, 山路 健, 田村 直人.
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] SARS-CoV-2 mRNAワクチンにより誘導される獲得免疫応答の解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: JIE BAI、千葉麻子、村山豪、久我大雅、田村直人、三宅幸子
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] SLE単球のcGAS-STING経路を介したIFNα産生はGATA4発現誘導により亢進する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 久我大雅、千葉麻子、村山豪、草生真規雄、山路健、田村直人、三宅幸子.
  • 学会等名: 第9回ベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Early CD4+T cell responses elicited by COVID-19 mRNA vaccine predicts long term immunological memory. (2022)
  • 著者名/発表者名: JIE BAI, Asako Chiba, Goh Murayama, Taiga Kuga, Yoshiyuki Yahagi, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] GATA4 enhances cGAS-STING-dependent production of type I interferons in lupus monocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Taiga Kuga, Asako Chiba, Gou Murayama, Kosuke Hosomi, Tomoya Nakagawa, Makio Kusaoi, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者の単球におけるSTING刺激時のinterferonα産生能と貪食能についての検討. (2022)
  • 著者名/発表者名: 細見 航介, 久我 大雅, 千葉 麻子, 村山 豪, 草生 真規雄, 山路 健, 田村 直人, 三宅 幸子
  • 学会等名: 日本リウマチ学会関東支部学術集会
• [学会発表] 新型コロナウィルスmRNAワクチンに対する獲得免疫応答の包括的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三宅幸子、Jie Bai、村山豪、久我大雅、田村直人、千葉麻子
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Enhanced interferon α production due to the senescence-associated secretory phenotype of lupus monocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuga T, Chiba A, Hosomi K, Nakagawa T, Murayama G, Kusaoi M, Yamaji K Tamura N, Miyake S.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Humoral and cellular immune responses against SARS-CoV-2 induced by COVID-19 mRNA vaccine (2021)
  • 著者名/発表者名: Bai J, Chiba A, Murayama G, Kuga T, Tamura N, Miyake S
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会