Fabライブラリーを用いたヒトIgEの新規機能部位の探索

• 研究課題/領域番号: 20K08808
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 安藤 智暁 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (10724669)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: IgE / マスト細胞 / アレルギー / 気管支喘息 / 抗体医薬 / アナフィラキシー

研究開始時の研究の概要

アレルギー反応においては、マスト細胞のIgEを介した活性化が重要な役割を果たしている。最近、マウスIgE分子のCε2部位に結合する抗体のFab断片が、この活性化を抑制しうることが示されたが、IgE高親和性受容体FcεRIとの結合部位であるCε3とは異なり、Cε2部位のIgE-FcεRIシグナルに対する役割はまだ十分に明らかにされていない。本研究は、ヒトIgEのCε2領域に対する抗体Fab断片が、FcεRI上のIgEの安定性や機能に与える影響を多面的に明らかにし、Cε2領域がどのように即時型アレルギー反応に寄与するかを明らかにする。

研究成果の概要

本研究は、アレルギー疾患の病態に関わる分子の一つであるIgEに着目し、IgEを既存薬とは異なるメカニズムで細胞表面の受容体との結合を阻害し、かつ既に受容体と結合したIgEを速やかに解離させる抗体Fab断片を開発した。また、この抗体Fab断片がIgEのどこに結合するのかを詳細に明らかにすることにより、IgEが安定的に受容体と結合する立体構造をとるために重要な部位を明らかにした。これらの結果はIgEを標的とするより効果的な抗体医薬開発の基礎となると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗ヒトIgE抗体オマリズマブは気管支喘息、慢性特発性蕁麻疹、花粉症などの治療に役立てられており、IgEのアレルギー疾患における役割は近年ますます注目されているが、オマリズマブは効果を発揮するまでに数週間の期間を要するため、より早期に効果を発揮し、より強力な治療薬の開発が求められている。本研究で開発した抗体Fab断片は、すでに受容体に結合したIgEを解離させる能力が強く、オマリズマブよりも早期に効果を発揮することが期待される。今後の臨床応用が期待される抗体医薬である。

研究成果

• [雑誌論文] Kaempferol Suppresses the Activation of Mast Cells by Modulating the Expression of FcεRI and SHIP1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kazuki、Araumi Sanae、Ando Daisuke、Ito Naoto、Ando Miki、Ikeda Yuki、Takahashi Miki、Noguchi Sakura、Yasuda Yayoi、Nakano Nobuhiro、Ando Tomoaki、Hara Mutsuko、Yashiro Takuya、Hachisu Masakazu、Nishiyama Chiharu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 6 ページ: 5997-5997
  • DOI: 10.3390/ijms24065997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitization to macadamia 7S globulin amino-terminus with clinical relevance in Japanese children with macadamia nut allergy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kitaura J, Maruyama N, Narita M, Miura K, Takasato Y, Nogami K, Nagao M, Okumura K, Ogawa H, Onishi H, Watanabe T, Ito K, Fujisawa T, Ebisawa M, Kawakami T, Matsumoto K, Hasegawa S, Ohya Y, Yasudo H.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 2 ページ: 351-353
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.005
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunoglobulin E-Dependent Activation of Immune Cells in Rhinovirus-Induced Asthma Exacerbation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Toshiaki、Kasakura Kazumi、Kawakami Yu、Ando Tomoaki
  • 雑誌名: Frontiers in Allergy 巻: 3 ページ: 835748-835748
  • DOI: 10.3389/falgy.2022.835748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive value of 7S globulin-specific IgE in Japanese macadamia nut allergy patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasudo H, Ando T, Kitaura J, Maruyama N, Narita M, Natsume O, Uneoka K, Miura K, Morita Y, Kamei A, Okamoto Y, Shirakawa S, Kitabayashi T, Kurihara K, Nogami K, Takasato Y, Nagao M, Ito K, Fujisawa T, Ebisawa M, Kawakami T, Matsumoto K, Saito H, Hasegawa S, Ohya Y.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 巻: - 号: 5 ページ: 1389-1391.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2021.12.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of mouse model for oral allergy syndrome to identify IgE cross-reactive pollen and food allergens: ragweed pollen cross-reacts with fennel and black pepper (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamei Anna、Izawa Kumi、Ando Tomoaki、Kaitani Ayako、Yamamoto Risa、Maehara Akie、Ide Takuma、Yamada Hiromichi、Kojima Mayuki、Wang Hexing、Tokushige Koji、Nakano Nobuhiro、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Kitaura Jiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 945222-945222
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.945222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal Mast Cell-Specific Gene Expression Is Promoted by Interdependent Action of Notch and TGF-β Signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Saida K, Hara M, Izawa K, Ando T, Kaitani A, Kasakura K, Yashiro T, Nishiyama C, Ogawa H, Kitaura J, Okumura K.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: - 号: 12 ページ: 3098-3106
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pollen shells and soluble factors play non-redundant roles in the development of allergic conjunctivitis in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukase S, Ando T, Matsuzawa M, Kimura M, Sone Y, Izawa K, Kaitani A, Kamei A, Kojima M, Nakano N, Maeda K, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama N, Murakami A, Ebihara N, Kitaura J.
  • 雑誌名: Ocul Surf. 巻: 22 ページ: 153-162
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2021.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgE-Associating Molecules and Their Effects on IgE-Dependent Mast Cell Reactions. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Kitaura J.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 10 号: 7 ページ: 1697-1697
  • DOI: 10.3390/cells10071697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シリーズIgE、抗IgE 抗体のメカニズム 前編 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安藤 智暁
  • 雑誌名: アロスエルゴン 巻: 1(2) ページ: 233-239
• [雑誌論文] シリーズIgE、抗IgE 抗体のメカニズム 後編 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安藤 智暁
  • 雑誌名: アロスエルゴン 巻: 1(3) ページ: 370-379
• [雑誌論文] A possible association between a novel NLRP1 mutation and an autoinflammatory disease involving liver cirrhosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasudo Hiroki、Ando Taiki、Maehara Akie、Ando Tomoaki、Izawa Kumi、Tanabe Atsushi、Kaitani Ayako、Nomura Shigeru、Seki Masafumi、Yoshida Kenichi、Oda Hirotsugu、Okamoto Yoko、Wang Hexing、Kamei Anna、Kojima Mayuki、Kimura Meiko、Uchida Koichiro、Nakano Nobuhiro、Kaneko Junichi、et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 4 ページ: 2296-2299
  • DOI: 10.1002/hep.31818
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch signaling contributes to the establishment of sustained unresponsiveness to food allergens by oral immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama Toshiyuki、Nakano Nobuhiro、Hara Mutsuko、Yamada Hiromichi、Izawa Kumi、Uchida Koichiro、Kaitani Ayako、Ando Tomoaki、Kitaura Jiro、Ohtsuka Yoshikazu、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 号: 3 ページ: 1063-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.07.011
  • 査読あり
• [学会発表] 安藤智暁：IgEを介したアレルギー反応が起こるまで (2022)
  • 著者名/発表者名: 安藤智暁
  • 学会等名: 第26回那須ティーチイン
  • 招待講演
• [学会発表] The effects of an antibody Fab library against human IgE Cε2 on the binding of IgE to its receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Hexing Wang
  • 学会等名: 第71回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Fab fragments against human IgE Cε2 inhibit the binding of IgE to its receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Hexing Wang
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Staphylococcus aureus d-toxin in skin promotes the development of food allergy following epicutaneous sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Anna Kamei, Hiromichi Yamada, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Ayako Kaitani, Akie Maehara, Hexing Wang, Koji Tokushige, Shino Uchida, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CD300f suppresses IgE- and mast cell-dependent allergic rhinitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayako Kaitani, Takuma Ide, Kumi Izawa, Anna Kamei, Tomoaki Ando, Akie Maehara, Hexing Wang, Koji Tokushige, Maeda Keiko, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Physiological expression of St6galnac1 protects mice from allergic conjunctivitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Ando, Moe Matsuzawa, Saaya Fukase, Meiko Kimura, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Nobuhiro Nakano, Keiko Maeda, Ko Okumura, Akira Murakami, Nobuyuki Ebihara, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 結膜におけるシアル化酵素St6galnac1の生理的発現がアレルギー性結膜炎の発症を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松澤 萌、安藤 智暁、深瀬 紗綾、木村 芽以子、伊沢 久未、貝谷 綾子、中野 信浩、前田 啓子、奥村 康、村上 晶、海老原 伸行、北浦 次郎
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ：Pollen shells and soluble components play non-redundant roles in the development of allergic conjunctivitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Saaya Fukase, Tomoaki Ando, Moe Matsuzawa, Meiko Kimura, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Anna Kamei, Goukyo Ou, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Akira Murakami, Nobuyuki Ebihara, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 結膜におけるシアル化酵素の生理的発現がアレルギー性結膜炎の発症を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松澤萌, 安藤智暁, 深瀬紗綾, 木村芽以子, 伊沢久未, 貝谷綾子, 中野信浩, 前田啓子, 奥村康, 村上晶, 北浦次郎, 海老原伸行
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会総会
• [学会発表] マウス花粉性結膜炎モデルの発症における花粉の粒子性と抽出成分の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 深瀬紗綾, 安藤智暁, 松澤萌, 木村芽以子, 伊沢久未, 貝谷綾子, 亀井杏菜, 王合興,中野信浩, 奥村康, 村上晶, 北浦次郎, 海老原伸行
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会総会
• [備考] 順天堂大学 大学院医学研究科 アトピー疾患研究センター
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/g1/
• [産業財産権] Anti-IgE antibodies to β5-helix region of Cε2 (2022)
  • 発明者名: Tomoaki Ando 他4名
  • 権利者名: Tomoaki Ando 他4名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国