全身性強皮症に伴う心筋病変の形成における心筋指向性単球の解析

• 研究課題/領域番号: 20K08812
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 桑名 正隆 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (50245479)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性強皮症 / バイオインフォマティクス / 心筋 / 強皮症 / 心筋炎 / 単球 / マクロファージ

研究開始時の研究の概要

全身性強皮症(SSc)の病態として血管障害→慢性炎症→線維化のプロセスが示されている。申請者はこれまでSScの病態プロセスをつなぐmajor playerとして単球マクロファージに着目し、患者検体やモデルマウスを用いてその役割を実証してきた。本研究では、これまでの成果から「継続的な心筋の虚血・再潅流傷害に対して骨髄から動員された心筋指向性単球が心筋にリクルートされ、線維化を促進することでSScに特徴的な心筋病変を形成する」という仮説をたて、in vitro/in vivo実験系を用いて検証する。本研究は学術的独自性が高く、その成果は心病変のバイオマーカー、新たな治療法の開発に資する。

研究成果の概要

全身性強皮症(SSc)に伴う心病変は予後不良因子だが、その詳細な病態は明らかでない。そこでSScに伴う心病変を有し、心内膜生検が実施されたSSc患者4例を対象に心筋残余試料をRNAシーケンスし、その遺伝子発現プロファイルを解析した。 (拡張型心筋症4例との比較で、SSc心筋では脂肪酸β酸化、クエン酸回路等の心筋エネルギー代謝に関連したパスウェイに活性化がみられ、上流制御因子としてNUPR1、IL-1βの活性化、微小管・細胞骨格の機能抑制が示唆された。各免疫細胞の割合の推計では、2群間で差はみられなかった。以上より、SSc心筋では拡張型心筋症とは異なる分子病態が存在する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はSSc患者心筋を用いた初めてのトランスクリプトーム解析である。症例数が少ない、対照が健常心筋ではなく拡張型心筋症患者の心筋であるなど制約があるものの、仮説なしの網羅的解析により病態と関連するパスウェイや上流制御因子が同定された学術的意義は大きい。本研究成果は難治性病態の解明に役立つとともに、新たに同定された治療標的に対する新規治療薬の開発につながる可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Use of vonoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, for the treatment of proton pump inhibitor-refractory reflux esophagitis in patients with systemic sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Kawami N, Iwakiri K, Kuwana M
  • 雑誌名: J Scleroderma Relat Disord 巻: 7 号: 1 ページ: 57-61
  • DOI: 10.1177/23971983211021747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical worsening following discontinuation of tocilizumab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a single-centre experience in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Isomura Y, Shirai Y, Kuwana M
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: - 号: 11 ページ: 4491-4496
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary systemic sclerosis heart involvement: a systematic literature review and preliminary consensus-based WSF/HFA definition (2021)
  • 著者名/発表者名: Bruni C, Kuwana M. (35人中27番目)
  • 雑誌名: J. Scleroderma Relet. Disord 巻: 7 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1177/23971983211053246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Initial predictors of skin thickness progression in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis: results from a multicentre prospective cohort in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, Hasegawa M, Fukue R, Shirai Y, Ishikawa O, Endo H, Ogawa F, Goto D, Kawaguchi Y, Sato S, Ihn H, and Takehara K
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol 巻: 31(2) 号: 2 ページ: 386-393
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1784548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updates on genetics in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, and Kuwana M
  • 雑誌名: Inflamm. Regen 巻: 4 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00167-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of lenabasum in diffuse cutaneous systemic sclerosis: RESOLVE-1 design and rationale (2021)
  • 著者名/発表者名: Spiera R, Khanna D, Kuwana M, Furst DE, Frech TM, Hummers L, Stevens W, Matucci-Cerinic M, Baron M, Distler O, Dgetluck N, Bloom BJ, Dinh Q, White B, and Denton CP
  • 雑誌名: Clin. Exp. Rheumatol 巻: 131 ページ: 124-133
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical relevance of the serial measurement of Krebs von den Lungen-6 levels in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Fukue R, Kaneko Y, Kuwana M
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 11 ページ: 2007-2007
  • DOI: 10.3390/diagnostics11112007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: subgroup analyses by autoantibody status and skin score. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, Allanore Y, Denton CP, Distler JHW, Steen VD, Khanna D, Matucci-Cerinic M, Mayes MD, Volkmann ER, Miede C, Gahlemann M, Quaresma Lic M, Alves M, and Distler O
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 74 号: 3 ページ: 518-526
  • DOI: 10.1002/art.41965
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic approaches to systemic sclerosis: Recent approvals and future candidate therapies (2021)
  • 著者名/発表者名: Lescoat A, Roofeh D, Kuwana M, Lafyatis R, Allanore Y, and Khanna D
  • 雑誌名: Clin. Rev. Allergy Immunol 巻: - 号: 3 ページ: 239-261
  • DOI: 10.1007/s12016-021-08891-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes in patients with systemic sclerosis undergoing early versus delayed intervention with potential disease-modifying therapies (2021)
  • 著者名/発表者名: Yomono K and Kuwana M
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: - 号: 9 ページ: 3677-3685
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chest wall muscle atrophy as a contributory factor for forced vital capacity decline in systemic sclerosis-interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nawata T, Shirai Y, Suzuki M, and Kuwana M
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 60(1) 号: 1 ページ: 250-255
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic sclerosis and the COVID-19 pandemic: World Scleroderma Foundation preliminary advice for patient management (2020)
  • 著者名/発表者名: Matucci-Cerinic M, Bruni C, Allanore Y, Clementi M, Dagna L, Damjanov N, De Paulis A, Denton CP, Distler O, Fox D, Furst DE, Khanna D, Krieg T, Kuwana M, Lee EB, Li, Pillai S, Wang Y, Zeng X, and Taliani G
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis 巻: 79(6) 号: 6 ページ: 724-726
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217407
  • 査読あり
• [学会発表] Management of pulmonary arterial hypertension and interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M
  • 学会等名: 23st Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress. APLAR2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Outcomes of Dose-Reduction or Discontinuation of Tocilizumab in Patients with Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Isomura Y, Yamasaki Y, Shirai Y, Kuwana M
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR2021
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of Nintedanib on KL-6 in Patients with Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease in the SENSCIS Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Assassi S, Christopher P Denton, Cutolo M, Tracy R Luckhardt, Diefenbach C, Ittrich C, Alves M, Kuwana M on behalf of the SENSCIS trial investigators
  • 学会等名: ACR Convergence2021
  • 国際学会
• [学会発表] Early Intervention with Immunomodulators Leads to Better Outcomes in Patients with Systemic Sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yomono K, and Kuwana M
  • 学会等名: ACR Convergence2021
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of Nintedanib on Patient-Reported Outcomes in Japanese Patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Sub-Analysis of INBUILD (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwana M, Inoue Y, Inase N, Makino S, Takizawa A, Takenouchi K, Rohr K, Schlenker-Herceg R, Takeuchi T
  • 学会等名: APLAR2020
  • 国際学会