2型糖尿病発症における膵β細胞でのmTORC1活性調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08860
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 淺原 俊一郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 可塑性 / mTORC1 / 糖尿病 / 膵島 / 脱分化 / 2型糖尿病

研究開始時の研究の概要

本研究では、高脂肪食負荷GCN2欠損マウスを用いて以下の解明を目指す。
・膵β細胞におけるmTORC1活性亢進経路の解明
・膵β細胞のmTORC1活性調節に及ぼす新規機序の解明
また、ヒトiPS細胞由来の膵β細胞やヒト膵島を用いることによって、EIF2AK4遺伝子のSNP の存在がモデルマウスの結果と合致することを確認する。

研究成果の概要

膵β細胞量減少機序は未だ解明されていないが、2型糖尿病患者の膵島におけるmTORC1活性化の関与が考えられている。そこで、膵β細胞特異的TSC2ノックアウト(βTSC2KO)を用いて解析を行った。βTSC2KOではクロモグラニンA陽性かつ膵島ホルモン陰性細胞の増加を認めたことから、分化による影響が考えられた。βTSC2KOの膵島においてはアミラーゼ陽性細胞が見られ、外分泌細胞の転写因子であるPtf1aとクロモグラニンAとの共陽性も認められた。今回の結果から、mTORC1の恒常的活性化によって、β細胞は高齢期において外分泌細胞に分化転換することでβ細胞の減少が引き起こされる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病は1型、2型いずれにおいても、膵β細胞量が発症において重要な因子となる。膵β細胞量減少機序については、これまでに多くの報告があるが、いまだに臨床応用されるようなものはない。代表者は糖尿病膵島でmTORC1が活性化されていることに注目し、mTORC1活性調節を制御することが出来れば、1型糖尿病の根治や2型糖尿病の発症予測ができるのではないかと考えた。本研究を進展させることによって、将来的な膵β細胞不全の治療・予防につながるものと期待している。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Chlorogenic Acid and Caffeine in Coffee Restore Insulin Signaling in Pancreatic Beta Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ihara Y, Asahara SI, Inoue H, Seike M, Ando M, Kabutoya H, Kimura-Koyanagi M, Kido Y.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 69
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of multiple glucagonomas with no clinical manifestations of excess glucagon despite hyperglucagonemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano S, Suenaga S, Hamamoto K, Yada S, Tsuyama T, Shinoda S, Tanaka Y, Takemoto Y, Harada E, Tanabe K, Asahara S, Hoshii K, Takami T.
  • 雑誌名: DEN Open 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] l-Asparaginase regulates mTORC1 activity via a TSC2-dependent pathway in pancreatic beta cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Seike M, Asahara SI, Inoue H, Kudo M, Kanno A, Yokoi A, Suzuki H, Kimura-Koyanagi M, Kido Y, Ogawa W.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 652 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.02.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyb5r3-based mechanism and reversal of secondary failure to sulfonylurea in diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Du W, Son J, Sui L, Asahara SI, Kurland IJ, Kuo T, Kitamoto T, Miyachi Y, de Cabo R, Accili D.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 15 号: 681
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abq4126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Inaba Yuka、Hashiuchi Emi、Watanabe Hitoshi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tsuchiya Kohsuke et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Pancreatic β-Cell Mass by Gene-Environment Interaction (2022)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI, Inoue H, Kido Y.
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 46 号: 1 ページ: 38-48
  • DOI: 10.4093/dmj.2021.0045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of mTOR in the Regulation of Pancreatic β-Cell Mass and Insulin Secretion (2022)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Inoue H, Watanabe H, Kido Y.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 5 ページ: 618-618
  • DOI: 10.3390/biom12050614
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutamate is an essential mediator in glutamine‐amplified insulin secretion (2021)
  • 著者名/発表者名: Han Guirong、Takahashi Harumi、Murao Naoya、Gheni Ghupurjan、Yokoi Norihide、Hamamoto Yoshiyuki、Asahara Shun‐ichiro、Seino Yutaka、Kido Yoshiaki、Seino Susumu
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 6 ページ: 920-930
  • DOI: 10.1111/jdi.13497
  • NAID: 120007097043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patch-seq shows the heterogeneity of pancreatic islet cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asahara S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - 号: 5 ページ: 691-693
  • DOI: 10.1111/jdi.13514
  • NAID: 120007032320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterolog. 巻: 56 号: 8 ページ: 732-745
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01792-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone deacetylase 6 regulates insulin signaling in pancreatic β cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Asahara SI, Sugiura Y, Kawada Y, Imai A, Hara C, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Kido Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun . 巻: 534 ページ: 896-901
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.078
  • NAID: 120007033584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex difference in the association of obesity with personal or social background among urban residents in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI, Miura H, Ogawa W, Tamori Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 号: 11 ページ: e0242105-e0242105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242105
  • NAID: 120006938919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between mean platelet volume in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and diabetic macrovascular complications in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Saito M, Kouchi K, Asahara SI, Nakamura F, Kido Y.
  • 雑誌名: J. Diab. Invest. 巻: - 号: 4 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1111/jdi.13198
  • NAID: 120006876706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病感受性遺伝子Kcnq1遺伝子領域による膵β細胞量調節機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原千佐子、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会