膵β細胞の脱分化過程における細胞運命決定機構

• 研究課題/領域番号: 20K08866
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 白川 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70625532)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 糖尿病 / 膵β細胞 / 代謝学 / 内分泌学 / 分化転換 / 交感神経 / 膵島 / 不均一性

研究開始時の研究の概要

糖尿病における膵β細胞の機能障害の１つとして、膵β細胞の脱分化および膵α細胞などの非β膵島細胞への分化転換が挙げられる。しかし、膵β細胞がどの細胞に分化するのか、その細胞運命の決定機構は全く不明であるため、膵島ホルモンを適切に制御する効果的な治療法の開発に至っていない。本研究では、膵β細胞を含む膵島が、空間的位置により異なる機能をもつサブタイプに分けられ、この膵島の不均一性が、膵β細胞の分化転換過程における細胞運命の決定機構に関与することを見出し、膵β細胞の細胞運命決定因子を明らかにすることにより、新規糖尿病治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

糖尿病における膵β細胞の機能障害の１つとして、膵β細胞の脱分化および膵α細胞などの非β膵島細胞への分化転換が挙げられる。しかし、膵β細胞がどの細胞に分化するのか、その細胞運命の決定機構は全く不明であるため、膵島ホルモンを適切に制御する効果的な治療法の開発に至っていない。本研究では、レポーターマウス、シングルセル解析、およびヒト膵島を用いて、糖尿病状態における膵β細胞の分化転換において、膵α細胞、膵δ細胞、および膵PP細胞へ方向性を決める細胞運命の決定機構の分子メカニズムを解析した。その結果、膵臓組織内における空間的な膵β細胞の分化転換の方向性を決定する交感神経系を介した機構を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、膵β細胞が、膵α細胞になるのか、膵PP細胞になるのかという、膵β細胞分化転換における細胞運命決定の分子機構を明らかにするという既存の概念にはない膵β細胞機能不全のメカニズムに迫ることができた。糖尿病における膵β細胞の障害過程において、それぞれのサブタイプにおける膵β細胞の細胞運命決定の分子機構が解明されると、この分化転換を制御することがで、糖尿病状態において機能的な膵β細胞量の維持ならびに増加につながると考えられ、糖尿病発症・進展過程における新規治療法の開発に寄与するものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Validity and reliability of the Japanese version of the diabetes knowledge test among in‐patients with type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Taichi、Shirakawa Jun、Hiiragi Hiroko、Yamada Taku、Suzuki Youichi、Shirabe Shinitiro、Maeda Hajime、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 3 ページ: 580-587
  • DOI: 10.1111/jdi.13683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin regulates arginine-stimulated insulin secretion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Halperin Florencia、Mezza Teresa、Li Ping、Shirakawa Jun、Kulkarni Rohit N.、Goldfine Allison B.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 128 ページ: 155117-155117
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2021.155117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recent developments in Phos-tag electrophoresis for the analysis of phosphoproteins in proteomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano Hisashi、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Expert Review of Proteomics 巻: 19 号: 2 ページ: 103-114
  • DOI: 10.1080/14789450.2022.2052850
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multifaceted role of ATF4 in regulating glucose-stimulated insulin secretion (2022)
  • 著者名/発表者名: Sobajima Mitsuaki、Miyake Masato、Hamada Yoshimasa、Tsugawa Kazue、Oyadomari Miho、Inoue Ryota、Shirakawa Jun、Arima Hiroshi、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 611 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uncoupling protein 2 and aldolase B impact insulin release by modulating mitochondrial function and Ca2+ release from the ER (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Ryota、Tsuno Takahiro、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Sato Aoi、Nishiyama Kuniyuki、Kyohara Mayu、Li Jinghe、Fukushima Setsuko、Kin Tatsuya、Miyashita Daisuke、Shiba Yusuke、Atobe Yoshitoshi、Kiyonari Hiroshi、Bando Kana、Shapiro A.M. James、Funakoshi Kengo、Kulkarni Rohit N.、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 7 ページ: 104603-104603
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104603
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abdominal aortic calcification is associated with Fibrosis‐4 index and low body mass index in type?2 diabetes patients: A retrospective cross‐sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yu、Miyashita Daisuke、Tsuno Takahiro、Inoue Ryota、Okuyama Tomoko、Kyohara Mayu、Nishiyama Kuniyuki、Arai Masanori、Kanematsu Kenta、Kanataki Soichiro、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 11 ページ: 1861-1872
  • DOI: 10.1111/jdi.13883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] E2F1 transcription factor mediates a link between fat and islets to promote β cell proliferation in response to acute insulin resistance. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Togashi Y, Basile G, Okuyama T, Inoue R, Fernandez M, Kyohara M, De Jesus DF, Goto N, Zhang W, Tsuno T, Kin T, Pan H, Dreyfuss JM, Shapiro AMJ, Yi P, Terauchi Y, Kulkarni RN.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 41(1) 号: 1 ページ: 111436-111436
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111436
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between circulating SerpinB1 levels and insulin sensitivity in Japanese with type 2 diabetes: A single-center, cross-sectional, observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kyohara Mayu、Miyashita Daisuke、Inoue Ryota、Nishiyama Kuniyuki、Tsuno Takahiro、Okuyama Tomoko、Togashi Yu、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 11 ページ: e0276915-e0276915
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0276915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of S100A8 on sepsis mortality: Links to sepsis risk in obesity and diabetes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita D, Inoue R, Tsuno T, Okuyama T, Kyohara M, Nakahashi-Oda C, Nishiyama K, Fukushima S, Inada Y, Togashi Y, Shibuya A, Terauchi Y, Shirakawa J.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(12) 号: 12 ページ: 105662-105662
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imeglimin Ameliorates β-Cell Apoptosis by Modulating the Endoplasmic Reticulum Homeostasis Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Li Jinghe、Inoue Ryota、Togashi Yu、Okuyama Tomoko、Satoh Aoi、Kyohara Mayu、Nishiyama Kuniyuki、Tsuno Takahiro、Miyashita Daisuke、Kin Tatsuya、Shapiro A.M. James、Chew Resilind Su Ern、Teo Adrian Kee Keong、Oyadomari Seiichi、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 71 号: 3 ページ: 424-439
  • DOI: 10.2337/db21-0123
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate 1, but not IRS2, plays a dominant role in regulating pancreatic alpha cell function in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takatani Tomozumi、Shirakawa Jun、Shibue Kimitaka、Gupta Manoj K.、Kim Hyunki、Lu Shusheng、Hu Jiang、White Morris F.、Kennedy Robert T.、Kulkarni Rohit N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100646-100646
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100646
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of the plasma xanthine oxidoreductase activity with the metabolic parameters and vascular complications in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Tomoko、Shirakawa Jun、Nakamura Takashi、Murase Takayo、Miyashita Daisuke、Inoue Ryota、Kyohara Mayu、Togashi Yu、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 3768-3768
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83234-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant diabetes associated with a novel ZYG11A mutation resulting in cell cycle arrest in beta-cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Charoensuk Chutima、Thamtarana Prapaporn Jungtrakoon、Chanprasert Chutima、Tangjittipokin Watip、Shirakawa Jun、Togashi Yu、Orime Kazuki、Songprakhon Pucharee、Chaichana Chartchai、Abubakar Zuroida、Ouying Paweena、Sujjitjoon Jatuporn、Doria Alessandro、Plengvidhya Nattachet、Yenchitsomanus Pa-thai
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 522 ページ: 111126-111126
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.111126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Feasibility and Applicability of Stem Cell Therapy for the Cure of Type 1 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Ryota、Nishiyama Kuniyuki、Li Jinghe、Miyashita Daisuke、Ono Masato、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 7 ページ: 1589-1589
  • DOI: 10.3390/cells10071589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of the IGF Axis in the Regulation of the Metabolism: Interaction and Difference between Insulin Receptor Signaling and IGF-I Receptor Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Tomoko、Kyohara Mayu、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 13 ページ: 6817-6817
  • DOI: 10.3390/ijms22136817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asymptomatic meningitis diagnosed by positron emission tomography in a patient with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasebe Masanori、Shirakawa Jun、Miyashita Daisuke、Kunishita Rieko、Kyohara Mayu、Okuyama Tomoko、Togashi Yu、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 15 号: 1 ページ: 390-390
  • DOI: 10.1186/s13256-021-02956-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational research on human pancreatic β-cell mass expansion for the treatment of diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 号: 4 ページ: 349-355
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00531-4
  • NAID: 130008145820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immediate Glucose-Lowering Effect After the First Administration of Dulaglutide: A Retrospective, Single-Center, Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Terui Sakiko、Akamatsu Ryoichi、Arai Masanori、Inoue Ryota、Okuyama Tomoko、Kyohara Mayu、Li Jinghe、Tsuno Takahiro、Miyashita Daisuke、Togashi Yu、Terauchi Yasuo、Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 12 号: 11 ページ: 2873-2889
  • DOI: 10.1007/s13300-021-01147-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic β‐cell fate in subjects with COVID‐19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Jun
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 12 ページ: 2126-2128
  • DOI: 10.1111/jdi.13671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Luseogliflozin Increases Beta Cell Proliferation Through Humoral Factors That Activate an Insulin Receptor- And IGF-1 Receptor-Independent Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Tajima K, Okuyama T, Kyohara M, Togashi Y, De Jesus DF, Basile G, Kin T, Shapiro AMJ, Kulkarni RN, Terauchi Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 63 号: 3 ページ: 577-587
  • DOI: 10.1007/s00125-019-05071-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential linkage between dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor use and the risk of pancreatitis/pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Jun、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 4 ページ: 789-791
  • DOI: 10.1111/jdi.13192
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of an elderly patient with insulin-dependent diabetes and dementia receiving one basal insulin plus one bolus insulin injections a day for 6?months (2020)
  • 著者名/発表者名: Minami Taichi、Shirakawa Jun、Kameda Akiko、Suzuki Yoichi、Watanabe Kaoru、Yamada Taku、Hiiragi Hiroko、Takeda Soichiro、Takahashi Mayuko、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 号: 1 ページ: 135-139
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00452-8
  • NAID: 40022457530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanophilin accelerates insulin granule fusion without predocking to the plasma membrane. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Mizuno K, Takahashi N, Kobayashi E, Shirakawa J, Terauchi Y, Kasai H, Okunishi K, Izumi T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 12 ページ: 2655-2666
  • DOI: 10.2337/db20-0069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble EGFR, a hepatokine, and adipsin, an adipokine, are biomarkers correlated with distinct aspects of insulin resistance in type 2 diabetes subjects (2020)
  • 著者名/発表者名: Kyohara Mayu、Shirakawa Jun、Okuyama Tomoko、Togashi Yu、Inoue Ryota、Li Jinghe、Miyashita Daisuke、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 12 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1186/s13098-020-00591-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linagliptin Ameliorates Hepatic Steatosis via Non-Canonical Mechanisms in Mice Treated with a Dual Inhibitor of Insulin Receptor and IGF-1 Receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuyama Tomoko、Shirakawa Jun、Tajima Kazuki、Ino Yoko、Vethe Heidrun、Togashi Yu、Kyohara Mayu、Inoue Ryota、Miyashita Daisuke、Li Jinghe、Goto Nozomi、Ichikawa Taiga、Yamasaki Shingo、Ohnuma Haruka、Takayanagi Rie、Kimura Yayoi、Hirano Hisashi、Terauchi Yasuo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 21 ページ: 7815-7815
  • DOI: 10.3390/ijms21217815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leptin Receptor Signaling Regulates Protein Synthesis Pathways and Neuronal Differentiation in Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Gupta Manoj K.、Vethe Heidrun、Softic Samir、Rao Tata Nageswara、Wagh Vilas、Shirakawa Jun、Barsnes Harald、Vaudel Marc、Takatani Tomozumi、Kahraman Sevim、Sakaguchi Masaji、Martinez Rachael、Hu Jiang、Bj?rlykke Yngvild、Raeder Helge、Kulkarni Rohit N.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 5 ページ: 1067-1079
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 膵島細胞の統合的解析による糖尿病の病態解明および治療法開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン分泌障害の新しい機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病の合併症予防へ向けた分子機序からのアプローチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集
  • 招待講演
• [学会発表] 液性因子を介した膵β細胞増殖促進機構の新機軸 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第95回 日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Signaling pathways that regulate adaptive β-cell proliferation (2022)
  • 著者名/発表者名: Jun Shirakawa
  • 学会等名: The 14th AASD Scientific Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] 培養ヒト膵島を用いた膵β細胞機能と膵β細胞量の制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトの膵β細胞量増大による糖尿病治療を目指した基礎的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人ヒト膵島の研究転用の意義と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第57回日本移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満・糖尿病の病態および治療における免疫と癌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第20回生体機能研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人膵島の特性を考慮した 早期からの糖尿病治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第48回日本膵・膵島移植研究会
  • 招待講演
• [学会発表] インスリンシグナルと膵島細胞の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第55回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] Heterogeneity of pancreatic islets (2020)
  • 著者名/発表者名: Jun Shirakawa
  • 学会等名: The 15th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞の再生 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白川 純
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [備考] 群馬大学生体調節研究所代謝疾患医科学分野
  • URL: https://diabetes.imcr.gunma-u.ac.jp/