肥満の病態形成におけるコレステロールエステル加水分解酵素の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20K08870
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 高橋 学 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (70406122)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肥満 / マクロファージ / NCEH1 / コレステロールエステル加水分解酵素

研究開始時の研究の概要

肥満や動脈硬化の病態形成にマクロファージが重要な役割を担っている。中性コレステロールエステル(CE)水解酵素1(NCEH1)は、マクロファージに豊富に発現し脂肪滴に蓄積したCEを加水分解する酵素である。NCEH1を欠損するマウスは、マクロファージのCE蓄積と動脈硬化の増悪を認める一方で、食餌性肥満(DIO)に抵抗性で、白色脂肪組織のマクロファージが減少していることを見出した。そこで、NCEH1欠損がDIOを抑制する機序の解明を目指す。

研究成果の概要

中性コレステロールエステル(CE)水解酵素1(NCEH1)はマクロファージに豊富に発現し、脂肪滴として蓄積したCEを加水分解する酵素である。NCEH1の肥満における役割について検討を行った。NCEH1欠損マウス(NCEH1KO)に24週間高脂肪食負荷を行ったところ体重増加に差は認めなかった。一方でNCEH1KOマウスは性腺周囲脂肪が増加し、肝重量が減少した。さらにNCEH1KOマウスは血糖値や総コレステロールが低下した。さらなる検討が必要であるが、NCEH1は肥満の病態に関わっている可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満の病態形成において、マクロファージは重要な役割を担っている。そして、マクロファージの細胞内脂質代謝は炎症などの細胞機能に関わることが明らかになっている。本研究では、細胞内コレステロール代謝に関わるNCEH1の発現を調節することにより肥満病態における糖脂質代謝を制御する可能性が示唆され、意義のある成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Serum 25-hydroxycholesterol levels are increased in patients with coronavirus disease 2019 (2023)
  • 著者名/発表者名: Takumi Asano, Tetsuji Wakabayashi, Yasuyuki Kondo, Kenta Okada, Daisuke Yamamuro, Yukiko Koga, Kiyonori Oka, Momoe Sakurai, Nagisa Sawayama, Manabu Takahashi, Hiroaki Okazaki, Ken Ebihara, Kensuke Minami, Yuji Morisawa, Shuji Hatakeyama, Masami Matsumura, Shun Ishibashi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 17 号: 1 ページ: 78-86
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yamamuro D, Wakabayashi T, Takei A, Takei S, Nagashima S, Okazaki H, Ebihara K, Yagyu H, Takayanagi Y, Onaka T, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 号: 9 ページ: 102322-102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Ebihara K, Ebihara C, Sawayama N, Isoda M, Yamamuro D, Takahashi M, Nagashima S, Ishibashi S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 号: 6 ページ: 101936-101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • 査読あり / オープンアクセス