| 研究課題/領域番号 |
20K08883
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
土屋 恭一郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (60451936)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | インスリン抵抗性 / 脂肪肝 / 肥満 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
微小管捕捉因子pleckstrin homology-like domain family B member 1（PHLDB1）は、インスリン依存的にインスリンシグナル活性を増幅する因子でもあり、肝臓や骨格筋には低発現であるが脂肪組織に顕著に発現する。既に申請者らは、個体レベルのPHLDB1発現増加が、脂肪組織選択的にインスリンシグナルの活性化を伴って個体レベルの糖代謝を改善させることを見出している。本研究課題では、組織特異的遺伝子改変マウスの解析と、脂肪細胞におけるPHLDB1の新規機能の同定を通じて、個体レベルの糖脂質代謝における脂肪組織PHLDB1の病態生理的役割を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
野生型マウスにおいてPHLDB1蛋白が骨格筋および肝臓に低発現であり、脂肪組織（精巣周囲および皮下）の脂肪細胞画分に高発現していた。高脂肪食誘導性肥満マウスの脂肪組織においてPHLDB1蛋白発現が減少していた。全身性PHLDB1ノックインマウスは、野生型マウスと比較してインスリン投与後のAktリン酸化が脂肪組織で亢進し、肝臓では亢進していなかった。通常食及び高脂肪食負荷全身性PHLDB1ノックインマウスは、対照野生型マウスと比較して体重および肝臓の脂肪蓄積を増加させずに耐糖能異常とインスリン抵抗性が改善した。さらに、脂肪細胞特異的PHLDB1ノックインマウスにおいても同様の表現型を確認した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
脂肪細胞における微小管捕捉因子の生理的意義は未知であり、糖脂質代謝のみならず、PHLDB1の細胞生物学的な意義を有すると考えられる。加えて、糖脂質代謝の改善を目的とした薬理学的手法による臓器選択的な分子制御を考慮する際にも、標的とする病態に関連する分子の臓器間差異に着目してアプローチする本研究手法は臨床医学的な意義も有すると考えられる。
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