リシルオキシダーゼによる細胞外微小環境剛性変化が脂肪ベージュ化に与える影響の検討

• 研究課題/領域番号: 20K08894
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 清水 良子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30348643)
• 研究分担者: 槇野 香奈子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (10772402)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: リシルオキシダーゼ / 脂肪ベージュ化 / 組織リモデリング / 細胞外基質

研究開始時の研究の概要

糖尿病の予防・治療において脂肪ベージュ化に係る因子を解明することが必要である。組織リモデリングの鍵因子であるリシルオキシダーゼ（LOX）はコラーゲン分子間を架橋して生体組織強度を上げ脂肪線維化を促進する酵素であり、低酸素誘導因子HIFの下流因子である。本研究では低酸素下での脂肪組織線維化の過程でLOXを介した細胞外微小環境剛性強化による３次元メカノトランスダクションが脂肪のベージュ化をエピジェネティックに制御する可能性を検討する。又臨床的検討としてLOXの褐色脂肪組織新規バイオマーカーとしての可能性を検討する。

研究成果の概要

糖尿病の予防・治療において、エネルギー燃焼を司る褐色脂肪細胞への分化に関わる因子、ひいては脂肪ベージュ化に係る因子を解明することが必要である。脂肪組織の繊維化が脂肪細胞の分化に影響を与えることが近年報告されているが、組織リモデリングが脂肪ベージュ化に与える影響とその機序の詳細についてはいまだ不明である。リシルオキシダーゼ（ LOX）はコラーゲン分子間を架橋して生体組織強度を上げ脂肪線維化を促進する酵素であり、低酸素誘導因子HIFの下流因子である。本研究では低酸素下でLOXを介した脂肪繊維化が脂肪のベージュ化をエピ ジェネティックに制御することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

中高年におけるインスリン抵抗性、糖尿病が増加していることは社会問題の一つである。中高年におけるインスリン抵抗性の増加の原因の一つとして、年齢とともに褐色脂肪組織が委縮減少することがあり、褐色脂肪組織の維持および増加、白色脂肪から褐色脂肪へのベージュ化促進を行うことができれば画期的な創薬プラットフォームになりうる。脂肪ベージュ化に関わる因子としてリモデリング関連酵素リシルオキシダーゼとその下流シグナルを見出した本研究は、代謝医学における画期的な創薬シーズとして大きな意義を持つと言える。