生体肺移植におけるドナー、レシピエントの末梢血テロメア長と慢性移植肺機能不全

• 研究課題/領域番号: 20K08925
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 半田 知宏 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10432395)
• 研究分担者: 芳川 豊史 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00452334) ; 松田 文彦 京都大学, 医学研究科, 教授 (50212220) ; 伊達 洋至 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252962)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 慢性移植肺機能不全 / テロメア / 生体肺移植 / 肺移植 / 遺伝子多型 / アンギオテンシン転換酵素 / 慢性拒絶

研究開始時の研究の概要

脳死肺移植において、ドナーの末梢血テロメア長が移植後のCLAD発症や生命予後と関連する事、レシピエントのテロメア長が移植後の骨髄機能不全と関連する事が報告されているが、本邦で頻度が高い生体肺移植におけるドナー、レジピエントのテロメア長の臨床的意義については報告がない。本研究では、生体肺移植におけるドナー、レシピエントの末梢血テロメア長の臨床的意義を明らかにする事を目的とする。単施設の後ろ向き＋前向き研究によって末梢血テロメア長と慢性拒絶の関連を中心に検討を行う。

研究成果の概要

京都大学病院で生体肺移植を施行したレシピエント、ドナーを対象として、末梢血テロメア長およびアンギオテンシン変換酵素（ACE）遺伝子多型と慢性移植肺機能不全（CLAD）の関連について検討した。観察期間中に26例でCLAD（閉塞性細気管支炎症候群：BOS15例、拘束型移植片機能不全：RAS11例）の発症を認めた。ドナーの末梢血テロメア長およびレシピエントのACE遺伝子多型と全CLADに有意な関連は認めなかったが、ACEのDD遺伝子多型を有するドナーからの移植肺はRASの発症リスクが高いことが示された。ACE遺伝子多型がCLAD発症のリスク評価に有用である可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺移植は、内科的治療を行っても救命が困難な難治性呼吸器疾患の治療法として確立している。本邦ではドナー不足から諸外国と比較して生体肺移植が施行される割合が多く、全国における全肺移植の33％を占める（2018年12月末時点）。肺移植後慢性期に肺が機能不全に陥る慢性移植肺機能不全（CLAD）は肺移植の予後を左右する重要な疾患であるが、その発症機序や発症を予測するバイオマーカーは確立していない。本研究結果については再現性の検証が必要であるが、ACE遺伝子の評価が生体肺移植後のCLADのリスク評価に有用である可能性、さらにACEがCLADの予防や治療の標的となりうる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Outcome and growth of lobar graft after pediatric living-donor lobar lung transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: 57.Tanaka S, Nakajima D, Sakamoto R, Oguma T, Kawaguchi A, Ohsumi A, Ohata K, Ueda S, Yamagishi H, Kayawake H, Yutaka Y, Yamada Y, Hamaji M, Hamada S, Tanizawa K, Handa T, Suga T, Baba S, Hiramatsu H, Ikeda T, Date H
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 660-668
  • DOI: 10.1016/j.healun.2022.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of listing criteria for lung transplant candidates with interstitial lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Shunichi、Ohsumi Akihiro、Handa Tomohiro、Yamada Yoshito、Tanaka Satona、Yutaka Yojiro、Nakajima Daisuke、Tanizawa Kiminobu、Hirai Toyohiro、Date Hiroshi
  • 雑誌名: General Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 71 号: 1 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1007/s11748-022-01861-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valve-sparing Aortic Root Replacement for a Patient with Filamin A Mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Kazuhiro、Minatoya Kenji、Kumagai Motoyuki、Handa Tomohiro、Ohsumi Akihiro、Torishima Masako、Kawasaki Hidenori
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 該当なし 号: 5 ページ: e397-e397
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2021.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, radiological and pathological features of idiopathic and secondary interstitial pneumonia with pleuroparenchymal fibroelastosis in patients undergoing lung transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikegami Naoya、Nakajima Naoki、Yoshizawa Akihiko、Handa Tomohiro 他
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 80 号: 4 ページ: 665-676
  • DOI: 10.1111/his.14595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living-Donor Lung Transplantation for Dyskeratosis Congenita (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohsumi Akihiro、Nakajima Daisuke、Yoshizawa Akihiko、Yamanashi Keiji、Nagata Shunichi、Tanizawa Kiminobu、Handa Tomohiro、Date Hiroshi
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 未定 号: 6 ページ: e397-e402
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2021.02.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of lung transplantation for idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiiya Haruhiko、Nakajima Jun、Date Hiroshi、Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Tanizawa Kiminobu、Handa Tomohiro、Oto Takahiro、Otani Shinji、Shiotani Toshio、Okada Yoshinori、Matsuda Yasushi、Shiraishi Takeshi、Moroga Toshihiko、Minami Masato、Funaki Soichiro、Chida Masayuki、Yoshino Ichiro他
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 未定 号: 8 ページ: 1276-1284
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02232-6
  • 査読あり
• [学会発表] 肺移植レシピエントの経時的骨密度低下とその関連因子についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森令法、半田知宏、大角明宏、池添浩平、谷澤公伸、田辺直也、小熊毅、坂本亮、伊達洋至、平井豊博
  • 学会等名: 第32回 日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] Prognosis of Japanese patients with late-onset non-infectious pulmonary complications after hematopoietic stem cell transplantation registered for lung transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikegami N, Handa T, Ohsumi A, Kondo T, Kinoshita H, Yoshizawa A, Sakamoto R, Yamada Y, Hamaji M, Nakajima D, Yutaka Y, Tanaka S, Ito S, Sato S, Tanabe N, Tanizawa K, Ikezoe K, Chen-Yoshikawa T, Date H and Hirai T.
  • 学会等名: 26th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] CT volumetryによるpleuroparenchymal fibroelastosis（PPFE）の肺移植前後での肺容積変化の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池上直弥, 半田知宏, 芳川豊史, 久保武, 吉澤明彦, 大角明宏, 濱路政嗣, 中島大輔, 豊洋次郎, 田中里奈, 渡邉創, 谷澤公伸,中塚賀也, 村瀬裕子, 中西智子, 庭本崇史, 森令法, 山田直生, 中島直樹, 陳和夫, 伊達洋至, 平井豊博
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 気胸を合併した特発性間質性肺炎の特徴：肺移植症例の検討から (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中里奈、山田義人、豊 洋次郎、大角明宏、中島大輔、濱路政嗣、谷澤公伸、渡邉 創、半田知宏、伊達洋至
  • 学会等名: 日本呼吸器内視鏡学会学術集会