RNF43遺伝子異常によるWNTシグナルネットワークを介した膵発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K09038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉原 栄孝 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10608863)
• 研究分担者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 有馬 浩太 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10792616)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / LDHA / CAFs / 乳酸 / TCA / 回路 / Rnf43 / Gnas / IPMN / 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / RNF43 / 遺伝子変異

研究開始時の研究の概要

膵癌の前癌病変の1つである膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は経過中に悪性化することが知られている。IPMNは通常の膵癌とは遺伝子異常の種類・頻度が異なることから、通常型膵癌とは異なる背景因子から癌化していることが示唆されている。RNF43は多くのIPMN症例で遺伝子変異を認め、Wntシグナルを抑制する癌抑制遺伝子であるが、RNF43遺伝子発現がIPMNの発生・増大および癌化に与える影響は明らかではない。本研究の目的は、RNF43遺伝子発現が膵IPMN発生・増大および癌化に与える影響について膵腫瘍マウスモデルを用いて検証し、臨床的意義を明らかにすることである。

研究成果の概要

WNTシグナル異常によって形成された膵癌の微小環境を構成する細胞群の中でCancer associated fibroblasts(CAFs)に焦点を当て、がん細胞との代謝機構の解明を行った。膵癌細胞はLDHAを介して乳酸を産生しており、産生された乳酸がCAFsの増殖を促すことで、癌の増殖・進展にかかわってくることをあきらかにした。CAFsは癌細胞が産生する乳酸を栄養として再利用して共生していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は予後不良な難治がんであり、新たな治療戦略の構築が喫緊の課題である。膵癌細胞に有効な薬剤は少なく、腫瘍細胞のみならず、腫瘍微小環境に存在する細胞群にも有効に作用することで高い治療効果を得ることができる。Cancer associated fibroblasts(CAFs)と呼ばれる線維芽細胞が癌促進に重要な働きをしており、CAFsに着目することで新たな治療戦略を構築しうる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor microenvironmental 15‐PGDH depletion promotes fibrotic tumor formation and angiogenesis in pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Bu L, Yonemura A, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Ismagulov G, Takasugi S, Yasuda T, Okamoto Y, Kitamura F, Akiyama T, Arima K, Itoyama R, Zhang J, Fu L, Hu X, Wei, F, Arima Y, Moroishi T, Nishiyama K, Sheng G, Mukunoki T, Otani J, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 10 ページ: 3579-3592
  • DOI: 10.1111/cas.15495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 3 ページ: 542-557
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01283-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 523 ページ: 29-42
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 膵癌が産生する乳酸が腫瘍微小環境に与える分子生物学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北村 文優、石本 崇胤
  • 学会等名: 日本外科学会