マイクロサテライト安定性癌に対する新規合成致死療法の検討

• 研究課題/領域番号: 20K09110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 母里 淑子 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (70708081)
• 研究分担者: 石田 秀行 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00262197) ; 永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: マイクロサテライト安定性癌 / 合成致死

研究開始時の研究の概要

癌細胞はDNA損傷により細胞死するが、修復経路が存在するためDNA損傷が修復された場合はその癌細胞は生存する。そのため癌細胞のDNA損傷の修復ができないよう、修復経路を阻害する治療法がある。このDNA修復経路は複数あり、2つの異なる経路が同時に阻害されると癌が細胞死する。その好例がBRCA遺伝子変異という元々1つの修復経路が機能しない癌に、さらにPARP阻害薬によってもう１つのDNA修復機能を阻害する治療法であり既に臨床応用されている。
その他のDNA修復酵素の1つにMGMTがある。我々はMGMTが機能しない癌に対し、もう１つの修復経路を阻害することによる薬物効果についての基礎的検討を行う。

研究成果の概要

ミスマッチ修復タンパクの異常はマイクロサテライト不安定性癌の発生のメカニズムとして知られているが、がんの発生にはミスマッチ修復タンパク以外にも様々な遺伝子修復機構の異常が報告され、治療に応用されている。例えばDNA相当組み換え修復などに関与するBRCA1/2遺伝子の病的バリアントによる不活化に対するPARP阻害薬は、２つのDNA修復経路の両方が障害されることによる合成致死性を示し、がん治療に応用されている。他の遺伝子修復機構の破綻を治療に応用できないか。本研究ではBLMやWRNに着目し、そのような新規の合成致死療法の探索を試みている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミスマッチ修復タンパク（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）の発現消失を示す固形癌またはマイクロサテライト不安定性癌に対しては、免疫チェックポイント阻害薬が有効であり、様々な癌の生存期間の延長にも寄与したが、有効な患者群の割合は限られている。我々のデータでは例えば大腸癌では95.1%がミスマッチ修復タンパクに異常が無かった。これらの大多数の患者群に対し、複数のDNA修復経路を阻害することで、癌細胞増殖を抑制する機序を見つけることで、新規治療薬開発の基礎となるような研究を実施中である。現時点ではまだデータ集積の途中で有り、社会的意義につながるようなデータは得られいない。

研究成果

• [雑誌論文] ADAR1 is a promising risk stratification biomarker of remnant liver recurrence after hepatic metastasectomy for colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nanako Hata, Kunitoshi Shigeyasu, Sho Takeda, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 2078-2078
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29397-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomically Stable Gastric Cancer Characterized by Hypomethylation in Wnt Signal Cascade (2023)
  • 著者名/発表者名: Toshima Toshiaki、Tanioka Hiroaki、Mori Yoshiko、Tanaka Takehiro、Yasui Kazuya、Kimura Keisuke、Umeda Yuzo、Fujiwara Toshiyoshi、Nyuya Akihiro、Yano Shuya、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology 巻: 101 号: 2 ページ: 105-116
  • DOI: 10.1159/000527098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 消化器外科Special Lectures(第7回) 家族性大腸腺腫症に対する日常診療の要点 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石田 秀行, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 千代延 記道, 近 範泰, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 小倉 俊郎, 山口 達郎
  • 雑誌名: 消化器外科 巻: 46 ページ: 189-199
• [雑誌論文] RNA Editing is a Valuable Biomarker for Predicting Carcinogenesis in Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazutaka、Shigeyasu Kunitoshi、Kondo Yoshitaka、Gotoh Kazuyoshi、Yano Shuya、Umeda Yuzo、Inokuchi Toshihiro、Xu Caiming、Yoshida Kazuhiro、Umeda Hibiki、Takahashi Toshiaki、Takeda Sho、Yoshida Ryuichi、Teraishi Fuminori、Kishimoto Hiroyuki、Mori Yoshiko、Noma Kazuhiro、Okugawa Yoshinaga、et al.
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: jjac186 号: 5 ページ: 754-766
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjac186
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNA editing facilitates the enhanced production of neoantigens during the simultaneous administration of oxaliplatin and radiotherapy in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Yasuhiro、Shigeyasu Kunitoshi、Kagawa Shunsuke、Michiue Hiroyuki、Tazawa Hiroshi、Goel Ajay、Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17773-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【小腸疾患-診断・治療の最新動向-】消化管ポリポーシス 総論(疫学他)． (2022)
  • 著者名/発表者名: 近谷 賢一, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 80 ページ: 218-224
• [雑誌論文] Recent trends in the morbidity and mortality in patients with familial adenomatous polyposis: a retrospective single institutional study in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yoshiko、Amano Kunihiko、Chikatani Kenichi、Ito Tetsuya、Suzuki Okihide、Kamae Nao、Hatano Satoshi、Chika Noriyasu、Yamamoto Azusa、Ishibashi Keiichiro、Eguchi Hidetaka、Okazaki Yasushi、Iwama Takeo、Ishida Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 10 号: 6 ページ: 1007-1007
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02146-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Carcinoma of the Ileostomy Site Associated with Familial Adenomatous Polyposis-Report of a Case (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanada M, Chika N, Kamae N, Muta Y, Chikatani K, Ito T, Mori Y, et al.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 48 ページ: 1990-1992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in Renal Function and Feasibility of Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer Patients with Diverting Ileostomy after Ileal Pouch-Anal Anastomosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Chikatani K, Sato T, Ito T, Chika N, Toyomasu Y, Mori Y, et al.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 48 ページ: 1925-1927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Cases of Esophageal Neuroendocrine Carcinoma That Were Successfully Controlled by Multi-Modality Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Kumagai Y, Yamamoto E, Sato T, Chikatani K, Ito T, Chika N, Toyomasu Y, Mori Y, et al.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 巻: 48 ページ: 1856-1858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi F, Nyuya A, Toshima T, Yasui K, Mori Y, Okawaki M, Kishimoto H, Umeda Y, Fujiwara T, Tanioka H, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Future Sci OA. 巻: 7 (10) 号: 10
  • DOI: 10.2144/fsoa-2021-0059
  • NAID: 120007170517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Nyuya A, Mori Y, Tanaka T, Tanioka H, Yasui K, Toshima T, Taniguchi F, Shigeyasu K, Umeda Y, Fujiwara T, Okawaki M, Yamaguchi Y, Goel A, Nagasaka T.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics. 巻: 13 (1) 号: 1 ページ: 117-117
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01104-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 消化管の検査up to date 消化管癌の化学療法と臨床検査のup to date (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋 敬一郎, 母里 淑子, 近谷 賢一, 近 範泰, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 天野 邦彦, 石畝 亨, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 雑誌名: 日本臨床検査医学会誌 巻: 69 ページ: 121-130
• [雑誌論文] Upregulation of microRNA?31 is associated with poor prognosis in patients with advanced colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Nobuhito、Taniguchi Fumitaka、Nyuya Akihiro、Umeda Yuzo、Mori Yoshiko、Fujiwara Toshiyoshi、Tanioka Hiroaki、Tsuruta Atsushi、Yamaguchi Yoshiyuki、Nagasaka Takeshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19（４） ページ: 2685-2694
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] [Cancer Risk in Lynch Syndrome-Associated Endometrial Cancer Patients and Their Relatives] (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Mori Y, Suzuki O, Ishibashi K, Kamae N, Yoshida H, Hasegawa K, Fujiwara K, Eguchi H, Okazaki Y, Akagi K, Ishida H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 2257-2259
  • 査読あり
• [雑誌論文] [A Case of Advanced Recurrent Colorectal Cancer with Complete Response to Pembrolizumab Chemotherapy]. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro T, Ishikawa H, Muta Y, Ito T, Chikatani K, Chika N, Amano K, Hatano S, Suzuki O, Mori Y, Kumagai Y, Ishibashi K, Mochiki E, Ishida H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 2299-2301
  • 査読あり
• [雑誌論文] [A Family with Lynch Syndrome Diagnosed after a Proband of Elderly Multiple Colorectal Cancers]. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chika N, Murakami T, Kamae N, Suzuki O, Mori Y, Sakimoto T, Ishiguro T, Kumagai Y, Eguchi H, Ishibashi K, Mochiki E, Okazaki Y, Iwama T, Ishida H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 1909-1912
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【消化管症候群(第3版)-その他の消化管疾患を含めて-】空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸(下) 腫瘍 大腸腫瘍 遺伝性大腸癌 Lynch症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近 範泰, 石橋 敬一郎, 石田 秀行
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 別冊 ページ: 108-202
• [雑誌論文] 多発小腸GISTに対し手術を施行した神経線維腫症1型の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 重安 邦俊, 吉岡 貴裕, 永坂 岳司, 原賀 順子, 香川 俊輔, 寺石 文則, 豊岡 伸一, 平沢 晃, 藤原 俊義
  • 雑誌名: 家族性腫瘍 巻: 19 ページ: 77-82
  • NAID: 130007803646
  • 査読あり
• [学会発表] 当科におけるロボット支援下側方郭清術導入初期の術中・術後短期成績． (2022)
  • 著者名/発表者名: 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 石川 博康, 牟田 優, 伊藤 徹哉, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第35回日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] 当科におけるロボット支援直腸手術導入後の短期成績． (2022)
  • 著者名/発表者名: 松山 貴俊, 幡野 哲, 近 範泰, 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 石田 秀行
  • 学会等名: 第77回日本大腸肛門病学会
• [学会発表] 結腸脾彎曲のD3郭清の明確化には,横行結腸脾彎曲は脾静脈を,下行結腸脾彎曲は下腸間膜静脈を軸にする腸間膜化が重要である． (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野 修也, 永坂 岳司, 重安 邦俊, 近藤 喜太, 岸本 浩行, 母里 淑子, 山口 佳之
  • 学会等名: 第77回日本大腸肛門病学会
• [学会発表] Wnt signaling cascadeにおける低メチル化を特徴とするGenomically stable胃癌． (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷岡 洋亮, 安井 和也, 母里 淑子, 田中 健大, 木村 圭介, 入谷 光洋, 岡脇 誠, 矢野 修也, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 家族性大腸腺腫症における空・回腸癌． (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 徹哉, 熊倉 真澄, 石川 博康, 牟田 優, 山本 梓, 近 範泰, 鈴木 興秀, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 当院におけるKRAS p.G12C大腸癌の臨床的検討． (2022)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 石橋 敬一郎, 幡野 哲, 近 範泰, 近谷 賢一, 松山 貴俊, 伊藤 徹哉, 牟田 優, 鈴木 興秀, 石田 秀行
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 進行再発大腸がんに対する効果的な外科治療介入を考える 高度進行大腸癌に対する骨盤内臓全摘術はKRAS野生型かつ分化型腺癌のみに効果的である． (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野 修也, 谷岡 洋亮, 岡脇 誠, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 山口 佳之, 永坂 岳司
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Mesenteric approachの概念によるdissection-first-approachは郭清手技を明確に、術式を定型化する． (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野 修也, 重安 邦俊, 岸本 浩行, 母里 淑子, 永坂 岳司
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 家族性大腸腺腫症に対する膵温存十二指腸切除術の現況． (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 拓, 石川 博康, 山本 瑛介, 伊藤 徹哉, 近谷 賢一, 近 範泰, 幡野 哲, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌に対するPrecision Medicine RAS/RAF/Microsatellite statusに間葉型タイプを加えた新しい分類方法による大腸癌Precision Medicineの実践． (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野 修也, 重安 邦俊, 母里 淑子, 岸本 浩行, 永坂 岳司
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 穿通型回腸クローン病に対する腹腔鏡下手術について． (2022)
  • 著者名/発表者名: 石川 博康, 松山 貴俊, 杉野 葵, 山本 瑛介, 佐藤 拓, 近谷 賢一, 伊藤 徹哉, 山本 梓, 近 範泰, 母里 淑子, 豊増 嘉高, 幡野 哲, 鈴木 興秀, 石畝 亨, 石橋 敬一郎, 熊谷 洋一, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第84回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] 埼玉医科大学総合医療センターにおける転移を有する去勢抵抗性前立腺癌に対するゲノムプロファイリングの初期経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川上 理, 香川 誠, 諸角 誠人, 岡田 洋平, 竹下 英毅, 梅澤 裕太, 立花 康次郎, 中山 貴之, 矢野 晶大, 母里 淑子, 石田 秀行, 百瀬 修二, 田丸 淳一
  • 学会等名: 日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 遺伝性大腸癌診療の最前線・基礎～臨床まで わが国の大腸癌診療におけるリンチ症候群の頻度と特徴から見た効率的な治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近谷 賢一, 熊倉 真澄, 杉野 葵, 石川 博康, 山本 瑛介, 伊藤 徹哉, 近 範泰, 豊増 嘉高, 母里 淑子, 鈴木 興秀, 幡野 哲, 石畝 亨, 松山 貴俊, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 江口 英孝, 赤木 究, 岡崎 康司, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第76回日本大腸肛門病学会
• [学会発表] 大腸癌肝限局転移症例における肝切除後の長期予後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 拓, 幡野 哲, 豊増 嘉高, 鈴木 興秀, 母里 淑子, 石畝 亨, 熊谷 洋一, 石橋 敬一郎, 持木 彫人, 石田 秀行
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 透析療法とOncoNephrology 透析がん患者の終末期医療とメンタルケア (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川 智也, 小林 清香, 松崎 正子, 母里 淑子
  • 学会等名: 第66回日本透析医学界学術集会・総会
• [学会発表] 遺伝性大腸癌の診療 近年の罹患および死亡リスクから見た家族性大腸腺腫症に対する医学的管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近谷 賢一, 構 奈央, 天野 邦彦, 幡野 哲, 山本 梓, 石橋 敬一郎, 岩間 毅夫, 石田 秀行
  • 学会等名: 第75回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性大腸癌の診断と治療 大腸ポリポーシス患者に対するAPCバリアント同定の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 鈴木 興秀, 近谷 賢一, 天野 邦彦, 幡野 哲, 山本 梓, 石橋 敬一郎, 岩間 毅夫, 石田 秀行
  • 学会等名: 第82回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] 消化器癌Conversion surgeryを目指した治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永坂 岳司，田中 健太，母里 淑子，谷岡 洋亮，堅田 洋佑，佐野 史典，岡野 誠，山村 真弘，吉田 一博，重安 邦俊，楳田 祐三，山口 佳之
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [図書] 遺伝子医学 別冊 遺伝性腫瘍の基礎知識 【遺伝性腫瘍学入門 遺伝性腫瘍の基礎知識】総論 遺伝性消化器がん 概説 (2022)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 石田 秀行
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 小児科診療VO:84巻 IP:11号 【小児遺伝子疾患事典】腫瘍性疾患 APC(関連疾患:家族性大腸腺腫症) (2021)
  • 著者名/発表者名: 母里 淑子, 石田 秀行, 岩間 毅夫
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社