肺癌の遺伝子多様性に基づく新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K09168
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 杉尾 賢二 大分大学, 医学部, 教授 (70235927)
• 研究分担者: 宮脇 美千代 大分大学, 医学部, 講師 (30404388) ; 阿南 健太郎 大分大学, 医学部, 助教 (60468006) ; 橋本 崇史 大分大学, 医学部, 助教 (40738126) ; 小副川 敦 大分大学, 医学部, 准教授 (90432939)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 遺伝子多様性 / 非小細胞肺癌 / 肺腺癌 / 進化系統樹 / EGFR / 分子モニタリング / バイオマーカー / cfDNA / 腫瘍内不均一性

研究開始時の研究の概要

原発性肺癌は完全切除後の再発率は約50%の難治性癌で集学的治療が必須であり、正確な治療適応基準の解明は重要な課題である。腫瘍内遺伝子多様性は治療の感受性や耐性を規定する重要な因子で、NGSにより解析が可能となった。本研究では、手術時の標本から早期変異(clonal)主体の癌細胞と進展変異(subclonal)を有する癌細胞という空間的多様性を検討する。これで得られたsubcloneを指標に、手術後の定期的な血液解析と再発時腫瘍組織の解析から再発早期発見や治療開始の指標とする。本研究により、手術を含めた治療基準の設定、集学的治療の適応、種々の治療の適応、再発前の早期治療開始などの解明をめざす。

研究成果の概要

原発性肺癌の5年生存率は不良で集学的治療が必須である。腫瘍内遺伝子多様性は治療の感受性や耐性を規定する重要な因子である。まず非小細胞肺癌の手術症例194例の腺癌からEGFR変異81例、ALK4例、KRAS4例、RET1例、ERBB-2 1例を検出した。局所進行非小細胞肺癌患者4例の術後再発時の血漿のNGS遺伝子解析にて遺伝子変異の時間的多様性を解析し、血漿における分子モニタリングを提示した。さらに、手術を施行した非小細胞肺癌患者26症例から血漿cfDNAを解析し、再発症例において、腫瘍マーカーが上昇する前からcfDNAの上昇を認め、再発を早期に予測できる可能性を示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドライバー遺伝子変異陽性非小細胞肺癌の治療成績の向上のためには、分子標的治療の感受性をあげ、かつ耐性を克服することが重要である。本研究により、個々の症例の腫瘍内遺伝子多様性（不均一性）を正確に解析・理解することが腫瘍の進展の予測に有用で、経時的な分子モニタリングの手法を確立する一助となる。さらなるモニタリングの手法の確立が患者の予後向上に寄与することとなる。
肺癌は全癌の中で最も死亡数の多い悪性腫瘍であり、その予後向上は社会的に極めて重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of programmed death‐ligand 1 expression in resected lung cancer and its relationship with EGFR mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa Atsushi、Abe Miyuki、Takumi Yohei、Hashimoto Takafumi、Karashima Takashi、Miyawaki Michiyo、Sugio Kenji
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 14 号: 24 ページ: 2467-2472
  • DOI: 10.1111/1759-7714.15031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibition in non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations (2023)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa Atsushi、Takumi Yohei、Hashimoto Takafumi、Nakatsuji Shotaro、Hori Mayu、Sakai Mayu、Karashima Takashi、Abe Miyuki、Miyawaki Michiyo、Sugio Kenji
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 41 号: 2 ページ: 183-192
  • DOI: 10.1007/s10637-023-01337-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib as first-line treatment for recurrent lung cancer patients with EGFR mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa Atsushi、Karashima Takashi、Takumi Yohei、Sato Takahiro、Abe Miyuki、Hashimoto Takafumi、Sugio Kenji
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 15 号: 10 ページ: 5566-5573
  • DOI: 10.21037/jtd-23-537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MET kinase inhibitor reverses resistance to entrectinib induced by hepatocyte growth factor in tumors with NTRK1 or ROS1 rearrangements (2023)
  • 著者名/発表者名: Takumi Y, Arai S, Suzuki C, Fukuda K, Nishiyama A, Takeuchi S, Sato H, Matsumoto K, Sugio K, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 号: 5 ページ: 5809-5820
  • DOI: 10.1002/cam4.5342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A prospective observational study of postoperative adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer in elderly patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Hamatake M, Tokunaga S, Okamoto T, Yamazaki K, Miura T, Nagayasu T, Sato M, Fukuyama S, Sugio K
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 5 ページ: 882-888
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02143-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized Phase III Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage II-IIIA Non?Small-Cell Lung Cancer With <i>EGFR</i> Mutation (IMPACT) (2022)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Mitsudomi T, Misumi T, Sugio K, Tsuboi M, Okamoto I, Iwamoto Y, Sakakura N, Sugawara S, Atagi S, Takahashi T, Hayashi H, Okada M, Inokawa H, Yoshioka H, Takahashi K, Higashiyama M, Yoshino I, Nakagawa K
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 40 号: 3 ページ: 231-241
  • DOI: 10.1200/jco.21.01729
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osimertinib versus osimertinib plus chemotherapy for non?small cell lung cancer with EGFR (T790M)-associated resistance to initial EGFR inhibitor treatment: An open-label, randomised phase 2 clinical trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Asahina H, Kishimoto J, Miyata Y, Uchida T, Watanabe K, Hamai K, Harada T, Tsubata Y, Sugawara S, Kobayashi K, Sugio K, Oizumi S, Okamoto I
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 149 ページ: 14-22
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Incidence of C797S Mutation in Patients With Long Treatment History of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Including Osimertinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa A, Yamaguchi M, Nakamura T, Morinaga R, Tanaka K, Kashiwabara K, Miura T, Suetsugu T, Harada T, Asoh T, Taguchi K, Nabeshima K, Kishimoto J, Sakai K, Nishio K, Sugio K
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Reports 巻: 2 号: 7 ページ: 100191-100191
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of part-solid lung cancer in the eighth edition TNM staging system (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Miyawaki M, Toyokawa G, Karashima T, Abe M, Takumi Y, Hashimoto T, Osoegawa A, Tagawa T, Takeuchi H, Shimokawa M, Sugio K
  • 雑誌名: Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery 巻: 34 号: 2 ページ: 219-226
  • DOI: 10.1093/icvts/ivab255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Lung Cancer Society Guidelines for Stage IV NSCLC With EGFR Mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya, K. ... Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: JTO Clin Res Rep 巻: 2 号: 1 ページ: 100107-100107
  • DOI: 10.1111/cas.15171
  • NAID: 120007032762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ciliated muconodular papillary tumor of the lung: a case report and literature review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Osoegawa A, Miyawaki M, Noda D, Karashima T, Takumi Y, Hashimoto T, Okamoto T, Daa T, Sugio K
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg 巻: 68(11) 号: 11 ページ: 1344-1349
  • DOI: 10.1007/s11748-019-01252-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor mutation burden as a biomarker for lung cancer patients treated with pemetrexed and cisplatin (the JIPANG-TR). (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Tsuboi M, Kenmotsu H, Yamanaka T, Takahashi T, Goto K, Daga H, Ohira T, Ueno T, Aoki T, Nakagawa K, Yamazaki K, Hosomi Y, Kawaguchi K, Okumura N, Takiguchi Y, Sekine A, Haruki T, Yamamoto H, Sato Y, Sugio K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(1) 号: 1 ページ: 388-396
  • DOI: 10.1111/cas.14730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるCyclinD1発現の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小副川敦、橋本崇文、内匠陽平、酒井麻有、中辻祥太郎、辛島高志、安部美幸、杉尾賢二
  • 学会等名: 第40回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] 肺癌周術期治療におけるバイオマーカー研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小副川敦、内匠陽平、高森信吉、安部美幸、辛島高志、杉尾賢二
  • 学会等名: 第74回日本気管食道科学会総会ならびに学術講演会
• [学会発表] 上皮成長因子受容体(EGFR)変異陽性肺癌における細胞周期関連因子の意義と治療標的としての可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小副川敦、橋本崇史、内匠陽平、堀真優、中辻祥太郎、前田有珠、鎌田紘輔、安部美幸、宮脇美千代、杉尾賢二
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肺腺癌外科切除症例におけるTTF-1発現と臨床病理学的因子の関係の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 橋本崇史、前田有珠、鎌田紘輔、安部美幸、内匠陽平、宮脇美千代、小副川敦、杉尾賢二
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] まれなEGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるPD-L1発現の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小副川敦、内匠陽平、鎌田紘輔、安部美幸、橋本崇史、宮脇美千代、杉尾賢二
  • 学会等名: 第39回日本呼吸器外科学会
• [学会発表] First line osimertinib in lung cancer patients with postoperative ocurrence (2022)
  • 著者名/発表者名: Osoegawa A, Takumi Y, Karashima T, Abe M, Hashimoto T, Miyawaki M, Sugio K
  • 学会等名: 2023 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] 術後脳転移再発に対するエヌトレクチニブが奏効したROS1陽性肺癌の１例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内匠陽平、辛島高志、安部美幸、橋本崇史、小副川敦、宮脇美千代、杉尾賢二
  • 学会等名: 第60回日本がん治療学会
• [学会発表] Analysis of outcome of cancer immunotherapy for recurrent cancer after surgery for non-small cell lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Karashima T, Abe M, Takumi Y, Miyawaki M, Inagaki T, Nishikawa K, Osoegawa A, Sugio K
  • 学会等名: 2022 Asia Conference on Lung Cancer (IASLC)
  • 国際学会
• [学会発表] 術後再発に対するosimertinibの有効性について (2022)
  • 著者名/発表者名: 小副川敦、内匠陽平、橋本崇史、辛島高志、安部美幸、宮脇美千代、杉尾賢二
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会
• [学会発表] ROS1もしくはMET変異陽性肺癌の術後脳転移再発に対して分子標的薬が奏効した2例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内匠陽平、辛島高志、安部美幸、橋本崇史、宮脇美千代、小副川敦、杉尾賢二
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬投与患者の血清学的効果予測因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辛島高志、稲墻崇、安部美幸、西川和男、内匠陽平、橋本崇史、宮脇美千代、小副川敦、杉尾賢二
  • 学会等名: 第63回日本肺癌学会
• [学会発表] 原発性肺癌におけるPD-L1発現とリンパ節転移の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小副川 敦
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] オシメルチブ獲得耐性機序としてBRAF変異を認めたEGFR変異陽性肺癌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小副川 敦
  • 学会等名: 第38回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] PD-L1強陽性の大細胞癌とEGFR遺伝子変異陽性の腺癌を合併した1治療例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮脇 美千代
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] The significance of tumor PD-L1 expression in resected primary lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小副川 敦
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 肺癌転移における所属リンパ節内血管新生の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安部 美幸
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 局所進行肺癌における導入療法の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮脇 美千代
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] EGFR T790M 変異を有する非小細胞肺癌に対するオシメルチニブの獲得耐性メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口 正史
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Mechanisms of acquired resistance to osimertinib in advanced NSCLC with EGFR T790M mutation (LOGIK1607). (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺癌治療に関連する肺門・縦隔リンパ系の肉眼解剖学的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安部 美幸
  • 学会等名: 第73回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] 非小細胞肺癌手術症例における PD-L1 発現の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 阿南 健太郎
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 非小細胞肺癌術後局所再発症例に対する根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小副川 敦
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会