III型IFN産生ミエロイド細胞を用いた肺がん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K09186
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 福田 恭子 (張エイ) 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• 研究分担者: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40364781)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん / 免疫 / 細胞療法 / 人工多能性幹細胞 / インターフェロン / iPS細胞

研究開始時の研究の概要

私達は、がん治療に広く応用可能な細胞製剤プラットフォームとして、人工多能性幹細胞（iPSC）からサイトカイン依存性に増殖するミエロイド細胞（iPSC-pMC）を構築してきた。本研究課題は、iPSC-pMCを基盤として、免疫応答賦活効果に優れるIII型インターフェロン産生能を賦与した新規抗腫瘍細胞製剤を開発する。このIII型IFN産生iPSC-pMCを肺がん治療に応用することを予見して、免疫学的抗腫瘍効果のメカニズム、及び 既存の免疫チェックポイント阻害剤との併用効果をマウスモデルで明らかにする。更に、有効性と安全性を確認して肺がんを免疫学的に排除する新たな治療法を開発する。

研究成果の概要

マウス人工多能性幹細胞（iPSC）からサイトカイン依存性に増殖するミエロイド細胞（iPSC-pMC）を構築した。これを基盤としてIFN-λ　あるいは FLT3Lを発現するpMC細胞株を樹立した。これらを担がんマウスに投与したところ、単独投与で、投与部位のみならず遠隔部位のがんの成長を抑制し、免疫系の活性化による抗腫瘍効果を発揮することが明らかになった。また、2つの細胞に加えてIFNα産生pMCを投与した場合には、単独投与よりも優れた効果が観察され、臨床応用への期待が持てる結果が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺がんは早期発見が困難であり、進行がんとして発見されることが多く、本邦ではがん死亡率の第1位を占めている。近年、有効性が明らかにされた免疫チェックポイント阻害剤（ICB）は、遺伝子変異が多いものやPD-L1陽性のものでも奏効する患者は限定的で、未だ多くの患者で効果が認められず予後不良の疾患であり、新たな治療法の開発が期待されている。ICB抵抗性の「肺がん」を制御する為には、免疫抑制機構を回避するとともに、がん反応性T細胞浸潤を誘導する方法の開発が必要不可欠である。本研究の成果は、免疫チェックポイント阻害剤抵抗性を示す肺がん患者の生命予後を改善する新たな細胞医療の開発に資する。

研究成果

• [雑誌論文] Improved safety of induced pluripotent stem cell-derived antigen-presenting cell-based cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Hagiya Y, Yamamoto M, Fukushima S, Okada S, Idiris A, Kaneko S, Nakatsura T, Ohdan H, Uemura Y.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev . 巻: 21 ページ: 171-179
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2021.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune cell therapy against disseminated melanoma by utilizing induced pluripotent stem cell-derived myeloid cell lines producing interferon-beta or interleukin-15/interleukin-15 receptor alpha (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kubo Y, Fukushima S, Kanemaru H, Nakahara S, Miyasita A, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Masuguchi S, Zhang R, Iwama T, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: - 号: 2 ページ: 133-136
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD11b + DIP2A + LAG3 + cells facilitate immune dysfunction in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Saito C, Ogiwara Y, Imazeki H, Boku N, Uemura Y, Zhang R, Kawano-Nagatsuma A, Kojima M, Ochiai A.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 巻: 11 ページ: 5428-5439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of human glioma-associated co-inhibitory immune checkpoints in glioma microenvironment and peripheral blood (2021)
  • 著者名/発表者名: Shen S, Wu Q, Liu J, Wu L, Zhang R, Uemura Y, Yu X, Chen L, Liu T.
  • 雑誌名: Int J Immunopathol Pharmacol. 巻: 35 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/20587384211056505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22(4) 号: 4 ページ: 1958-1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of GM-CSF-producing antigen-presenting cells that induce a cytotoxic T cell-mediated antitumor response. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Hagiya Y, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Yamamoto M, Lin C, Nakatsuka R, Mishima Y, Watanabe N, Yamada T, Senju S, Kaneko S, Idiris A, Nakatsura T, Ohdan H, Uemura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 1814620-1814620
  • DOI: 10.1080/2162402x.2020.1814620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current state and future of co-inhibitory immune checkpoints for the treatment of glioblastoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shen S, Chen L, Liu J, Yang L, Zhang M, Wang L, Zhang R, Uemura Y, Wu Q, Yu X, Liu T.
  • 雑誌名: Cancer Bio Med. 巻: 17(3) 号: 3 ページ: 555-568
  • DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell‐derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen‐specific T cells in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Okada Etsuko、Miyashita Azusa、Tsukamoto Hirotake、Uemura Yasushi、Senju Satoru、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: - 号: 5 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iPS細胞由来IFN産生ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法 Cancer immunotherapy using iPS cell-derived IFN-producing myeloid cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 植村靖史、福田恭子
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学 増刊 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田 恭子, 植村 靖史
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社