バゾプレッシンを可視化した遺伝子改変動物を用いた神経障害性疼痛機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K09421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 鈴木 仁士 産業医科大学, 医学部, 講師 (80644880)
• 研究分担者: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: バゾプレッシン / 神経性障害性疼痛 / トランスジェニックラット / 視床下部 / 神経障害性疼痛 / 難治性疼痛 / 遺伝子改変動物 / 脊髄後角

研究開始時の研究の概要

本研究では神経障害性疼痛における視床下部、脊髄、末梢でのAVP疼痛抑制の作用機序を明らかにすることを目的としている。
AVPニューロンを可視化したAVP-eGFPトランスジェニックラットを用いて神経障害性モデルを作成し、視床下部におけるAVP発現の変化を明らかにする。またAVPニューロンを特異的に活性化することが可能なAVP-hM3DqmCherryトランスジェニックラットを用いてAVPニューロン活性化に伴う疼痛抑制効果と、その作用機序を明らかにする。

研究成果の概要

バゾプレッシンを緑色蛍光タンパク質で標識したトランスジェニックラットを用いて、神経障害性疼痛モデルラットを作成した。その結果、室傍核および視索上核におけるバゾプレッシンの発現が増加することを明らかにした。さらに、バゾプレッシンニューロンに薬剤興奮性受容体を発現させたトランスジェニックラットを用いて神経障害性疼痛モデルを作成し、薬剤興奮性受容体の作動薬投与によるバゾプレッシンニューロン活性化によって、神経障害性疼痛の痛覚過敏が緩和することを明らかにした。また、バゾプレッシンニューロンの活性化によって、疼痛調節に重要な調節機構の一つである下行性疼痛抑制系が賦活化する可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

視床下部ホルモンであるバゾプレッシンの神経障害性疼痛における発現動態およびその鎮痛作用の機序について不明な点が多い。本研究課題では、バゾプレッシンに関連する2種類の遺伝子改変動物を用いて、神経障害性疼痛病態下において、視床下部におけるバゾプレッシンの発現が増加すること、内因性バゾプレッシンニューロンの活性化によって神経障害性疼痛による痛覚過敏が緩和することならびに下行性疼痛抑制系が賦活化する可能性を明らかにした。今後、バゾプレッシンが神経障害性疼痛治療の選択肢の一つとなる可能性があり、これらの知見に社会的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation of the hypothalamo-neurohypophysial system and activation of vasopressin neurones attenuates hyperalgesia in a neuropathic pain model rat (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba K、Kawasaki M、Nishimura H、Suzuki H、Matsuura T、Ikeda N、Fujitani T、Yamanaka Y、Tsukamoto M、Ohnishi H、Yoshimura M、Maruyama T、Sanada K、Sonoda S、Nishimura K、Tanaka K、Onaka T、Ueta Y、Sakai A
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 13046-13046
  • DOI: 10.1038/s41598-022-17477-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat hypersensitivity is attenuated with altered expression level of spinal astrocytes after sciatic nerve injury in TRPV1 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Baba, Makoto Kawasaki, Haruki Nishimura, Hitoshi Suzuki, Takanori Matsuura, Teruaki Fujitani, Manabu Tsukamoto, Kotaro Tokuda, Yoshiaki Yamanaka, Hideo Ohnishi, Mitsuhiro Yoshimura, Takashi Maruyama, Kenya Sanada, Hiromichi Ueno, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kentaro Tanaka, Yoichi Ueta, Akinori Sakai
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 21 ページ: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of accurate cup placement procedure during total hip arthroplasty based on pelvic tilt discrepancies in the lateral position (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Manabu, Kawasaki Makoto, Suzuki Hitoshi, Fujitani Teruaki, Sakai Akinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13780-13780
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93418-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of metformin treatment and its time of administration on joint capsular fibrosis induced by mouse knee immobilization (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuda Kotaro、Yamanaka Yoshiaki、Mano Yosuke、Tsukamoto Manabu、Tajima Takafumi、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Uchida Soshi、Nakamura Eiichiro、Wang Ke-Yong、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 17978-17978
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97445-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Component gap control during posterior-stabilised total knee arthroplasty using the posterior condylar pre-cut technique (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Makoto, Ryutaku Kanayama, Suzuki Hitoshi, Fujitani Teruaki, Tsukamoto Manabu, Sabanai Ken, Yoshioka Toru, Okimoto Nobukazu, Nagamini Ryuji, Sakai Akinori
  • 雑誌名: Journal of Experimental Orthopaedics 巻: 8 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s40634-021-00398-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic activation of endogenous arginine vasopressin exerts anorexigenic effects via central nesfatin-1/NucB2 pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Sanada Kenya、Yoshimura Mitsuhiro、Ikeda Naofumi、Baba Kazuhiko、Nishimura Haruki、Nishimura Kazuaki、Nonaka Yuki、Maruyama Takashi、Miyamoto Tetsu、Mori Masatomo、Conway-Campbell Becky、Lightman Stafford、Kataoka Masaharu、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 71 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s12576-021-00802-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic approaches to opening up new fields of vasopressin and oxytocin research (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 33 号: 11
  • DOI: 10.1111/jne.13055
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neurohypophysial oxytocin and arginine vasopressin system is activated in a knee osteoarthritis rat model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Kawasaki M, Suzuki H, Matsuura T, Baba K, Motojima Y, Yamanaka Y, Fujitani T, Ohnishi H, Tsukamoto M, Maruyama T, Yoshimura M, Nishimura K, Sonoda S, Sanada K, Tanaka K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 32 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1111/jne.12892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presynaptic glutamatergic transmission and feedback system of oxytocinergic neurons in the hypothalamus of a rat model of adjuvant arthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujitani T, Matsuura T, Kawasaki M, Suzuki H, Nishimura H, Baba K, Yamanaka Y, Ohnishi H, Ueta Y, Sakai A
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 16 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1177/1744806920943334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient receptor potential vanilloid 1 and 4 double knockout leads to increased bone mass in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Tsukamoto Manabu、Menuki Kunitaka、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Baba Kazuhiko、Motojima Yasuhito、Fujitani Teruaki、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Kosugi Kenji、Okada Yasuaki、Tokuda Kotaro、Tajima Takafumi、Yoshioka Toru、Okimoto Nobukazu、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 12 ページ: 100268-100268
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is Arthroscopic Hip Labral Repair/Reconstruction Surgery Effective for Treating Femoroacetabular Impingement in the Presence of Osteoarthritis? (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Hirotaka、Utsunomiya Hajime、Kanezaki Shiho、Suzuki Hitoshi、Nakamura Eiichiro、Larson Christopher M.、Sakai Akinori、Uchida Soshi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Sport Medicine 巻: - 号: 4 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/jsm.0000000000000768
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および 鎮痛への関与の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: Baba K, Kawasaki M, Ikeda N, Shimizu M, Suzuki H, Yoshimura M, Maruyama T, Ueta Y, Sakai A
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
• [学会発表] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および 鎮痛への関与の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 馬場一彦、川崎展、西村春来、藤谷晃亮、松浦孝紀、山中芳亮、鈴木仁士、大西 英生、上田陽一、酒井昭典
  • 学会等名: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] レセルピン誘発線維筋痛症モデルラットにおけるオキシトシンの発現動態、鎮痛および抗不安作用の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田直史、 川崎展, 馬場一彦, 西村春来, 藤谷晃亮, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山 中芳亮, 大西英生, 吉村充弘, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第37回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって 惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松浦孝紀、川﨑展、鈴木仁士、藤谷晃亮、池田直史、馬場一彦、山中芳亮、大西英生、上田陽一、酒井昭典
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
• [学会発表] レセルピン反復投与誘発線維筋痛症モデルラットにおける痛覚反応・うつ状態の評価及びオキシトシン系活性化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田直史、川崎展、清水真喜子、馬場一彦、西村春来、眞田賢哉、西村和朗、鈴木仁士、吉村充弘、丸山崇、上田陽一、酒井昭典
  • 学会等名: 第72回西日本生理学会
• [学会発表] TRPV1ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場一彦, 川﨑展, 鈴木仁士,松浦孝紀,山中芳亮,大西英生,上田陽一
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 神経障害性疼痛モデルラットにおけるバゾプレッシンの発現動態および鎮痛への関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 一彦, 川﨑 展, 池田 直史, 鈴木 仁士, 清水真喜子, 眞田 賢哉, 吉村 充弘, 丸山 崇, 上田 陽一, 酒井 昭典
  • 学会等名: 第47回神経内分泌学会
• [学会発表] アジュバント関節炎モデルラットにおける視床下部オキシトシン作動性ニューロンでのシナプス前グルタミン酸作動性伝達ならびにフィードバックシステム (2020)
  • 著者名/発表者名: 松浦孝紀, 藤谷晃亮, 川﨑展, 鈴木仁士, 西村春来, 馬場一彦, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] TRPV1ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場一彦, 川﨑展, 西村春樹, 藤谷晃亮, 松浦孝紀, 山中芳亮, 鈴木仁士, 眞田賢哉, 西村和朗, 田中健太郎, 園田里美, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] TRPV1 ノックアウトマウスを用いた神経障害性疼痛における疼痛逃避行動と脊椎後角の神経/グリアの活性の変化の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田直史, 川﨑展, 馬場一彦, 西村春来, 眞田賢哉, 西村和朗, 鈴木仁士, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第71回 西日本生理学会
• [学会発表] レセルピン反復投与誘発線維筋痛症モデルラットにおける痛覚反応・うつ状態の評価及びオキシトシン系活性化の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場一彦, 川﨑展, 西村春来, 藤谷晃亮, 松浦孝紀,山中芳亮, 鈴木仁士, 眞田賢哉, 西村和朗, 田中健太郎, 園田里美, 吉村充弘, 丸山崇, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第71回 西日本生理学会
• [学会発表] 急性単関節炎はラットにおける脳下垂体システムと視床下部-下垂体-副腎軸を活性化する (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村春来，川﨑展，松浦孝紀，鈴木仁士，元嶋尉士，馬場一彦，大西英生，山中芳亮，藤谷晃亮，吉村充弘，丸山崇，上野啓通，園田里美，西村和朗，田中健太郎，眞田賢哉，尾仲達史，上田陽一，酒井昭典
  • 学会等名: 第38回 産業医科大学学会
• [学会発表] 変形性膝関節炎モデルラットにおけるオキシトシンと新開受容調節の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川﨑展, 馬場一彦, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 藤谷晃亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第64回 日本リウマチ学会