ITAMモチーフとStat1による破骨細胞制御

• 研究課題/領域番号: 20K09461
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤本 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00433003)
• 研究分担者: 宮本 健史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 整形外科

研究開始時の研究の概要

脊椎手術・人工関節手術・骨折手術・靭帯再建手術など、整形外科にはインプラントが不可欠な手術が多い。インプラントは、生体の立場からは異物であり、排除を受けず免疫寛容を促す必要がある。スクリュー等の骨内インプラントでは、ゆるみはインプラントの機能不全に直結する。ゆるみをきたさないためには、局所の骨吸収を抑制する必要がある。 ITAMとStat1の関連に関しては、破骨細胞分化並びに骨吸収制御においてはこれまでに知見がなく、新たな切り口に基づく骨吸収制御法の提案が可能になると期待できると考えている。

研究実績の概要

人工関節や骨接合プレートなど、様々な医療用インプラントが使用されている。こうした生体内留置インプラント、特に骨インプラントでは、その周囲に起こる骨吸収がゆるみ等の原因となるが、インプラント周囲の骨吸収のメカニズムは明らかになっていない。破骨細胞の分化を促進する因子として、macrophage colony stimulating factor (M-CSF)とreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)に加え、Immuno-tyrosine based activation motif (ITAM)受容体を介した共刺激が重要であることが知られている。ITAM受容体のうち、Fc受容体 common gamma subunit（FcRγ）とDNAX-activating protein 12（DAP12）は破骨細胞分化に必須の役割を担うことが知られている。我々はDAP12とFcRγによるITAMシグナルは、破骨細胞と同じ起源を有する異物巨細胞の分化にも必須の役割を担うことを明らかにした。またcytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)に対して共受容体であるCD80/86と結合することで競合阻害するCTLA4-Fcが、FcRγを介してM-CSFとRANKLによる破骨細胞分化を直接抑制することを見出した。CTLA4がFcRγと協調的な作用機構を有していることは過去に報告がなく、新たな知見である。さらに、破骨細胞分化を負に制御するシグナル分子であり転写因子でもあるsignal transducer and activator of transcription factor 1 (STAT1)も、破骨細胞分化制御の経路にある知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Objective characterization of hip pain levels during walking by combining quantitative electroencephalography with machine learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Mitsukura Y, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82696-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 142 ページ: 115739-115739
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meningeal Melanocytoma Occurring at Epidural Region of the Cervical Spine (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateyama M, Fujimoto T, Nakamura T, Miyamoto T
  • 雑誌名: Spine Surgery and Related Research 巻: 4 号: 4 ページ: 377-379
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0027
  • NAID: 130007930882
  • ISSN: 2432-261X
  • 年月日: 2020-10-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein AI amyloid deposits in the ligamentum flavum in patients with lumbar spinal canal stenosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tasaki Masayoshi、Okada Masamitsu、Yanagisawa Akihiro、Nomura Toshiya、Matsushita Hiroaki、Ueda Akihiko、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Yamashita Taro、Nakamura Takayuki、Miyamoto Takeshi、Obayashi Konen、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 28 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1858404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Scx+/Sox9+ cells as potential progenitor cells for postnatal supraspinatus enthesis formation and healing after injury in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideo K, Tokunaga T, Shukunami C, Takimoto A, Yoshimoto Y, Yonemitsu R, Karasugi T, Mizuta H, Hiraki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 12 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 3 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腰部脊柱管狭窄症患者の黄色靭帯・硬膜外脂肪に対するTransthyretinの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田和也、杉本一樹、中村孝幸、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] アミロイドーシス患者における腰椎固定術後経過の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、立山 誠、谷脇琢也、藤本 徹、宮本健史
  • 学会等名: 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 腰部脊柱管狭窄症患者の黄色靭帯・硬膜外脂肪に対するTransthyretinの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田和也、宮本健史、藤本 徹、谷脇 琢也、中村 孝幸、杉本 一樹、立山 誠
  • 学会等名: 第38回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 抗血小板薬が腰椎手術に与える影響の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第51回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 頚椎症性筋萎縮症患者における術前針筋電図と術後麻痺改善の程度との関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第50回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 4歳Down症児の環軸椎亜脱臼に対して環椎後弓切除を行った一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高木寛、中村孝幸、呉屋亮太、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第141回西日本整形・災害外科学会学術集会
• [学会発表] 転移性脊椎腫瘍の治療経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 富野航太、杉本一樹、中村孝幸、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第142回西日本整形・災害外科学会学術集会
• [学会発表] 頚椎・頚胸椎移行部に発生した脊髄腫瘍における周術期合併症について (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本徹、谷脇琢也、中村孝幸、杉村一樹、宮本健史
  • 学会等名: 第140回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 招待講演