ITAMモチーフとStat1による破骨細胞制御

• 研究課題/領域番号: 20K09461
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤本 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (00433003)
• 研究分担者: 宮本 健史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 整形外科 / 破骨細胞

研究開始時の研究の概要

脊椎手術・人工関節手術・骨折手術・靭帯再建手術など、整形外科にはインプラントが不可欠な手術が多い。インプラントは、生体の立場からは異物であり、排除を受けず免疫寛容を促す必要がある。スクリュー等の骨内インプラントでは、ゆるみはインプラントの機能不全に直結する。ゆるみをきたさないためには、局所の骨吸収を抑制する必要がある。 ITAMとStat1の関連に関しては、破骨細胞分化並びに骨吸収制御においてはこれまでに知見がなく、新たな切り口に基づく骨吸収制御法の提案が可能になると期待できると考えている。

研究成果の概要

人工関節や骨接合プレートなど、様々な骨設置型の医療用インプラントが使用されている。生体内骨留置インプラントでは、その周囲に起こる骨吸収がゆるみ等の原因となるが、インプラント周囲の骨吸収のメカニズムは明らかになっていない。本研究では、CTLA4- CD80/86シグナルを抑制するCTLA4-Fcが、インプラント周囲の骨吸収を担う破骨細胞分化に必須のサイトカインであるRANKLによるカルシウムオシレーションと破骨細胞分化に必須の転写因子であるNFATc1の発現を抑制し、破骨細胞分化を直接抑制することを見出した。また、このCTLA4の作用はITAMの１つである、FcRγを介していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

人工関節などの骨設置型の医療用インプラントは、今日の医療に欠かせない。しかし、骨設置型の医療用インプラントの周囲で骨吸収が起こると、インプラントの抜去や再設置など、患者にとって極めて負担の大きな事態を余儀なくされることもしばしばであり、その対策は重要である。インプラント周囲の骨吸収は破骨細胞によって誘導されるが、本研究ではインプラントに反応して誘導される破骨細胞分化において、CTLA4がFcRγを介してRANKLによる破骨細胞分化を直接抑制することを見出しており学術的意義がある。また今後のインプラントのゆるみ対策の一助となるなど、社会的意義もあると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Objective characterization of hip pain levels during walking by combining quantitative electroencephalography with machine learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Mitsukura Y, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82696-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: 142 ページ: 115739-115739
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meningeal Melanocytoma Occurring at Epidural Region of the Cervical Spine (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateyama M, Fujimoto T, Nakamura T, Miyamoto T
  • 雑誌名: Spine Surgery and Related Research 巻: 4 号: 4 ページ: 377-379
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0027
  • NAID: 130007930882
  • ISSN: 2432-261X
  • 年月日: 2020-10-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein AI amyloid deposits in the ligamentum flavum in patients with lumbar spinal canal stenosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tasaki Masayoshi、Okada Masamitsu、Yanagisawa Akihiro、Nomura Toshiya、Matsushita Hiroaki、Ueda Akihiko、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Yamashita Taro、Nakamura Takayuki、Miyamoto Takeshi、Obayashi Konen、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 28 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1858404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Scx+/Sox9+ cells as potential progenitor cells for postnatal supraspinatus enthesis formation and healing after injury in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideo K, Tokunaga T, Shukunami C, Takimoto A, Yoshimoto Y, Yonemitsu R, Karasugi T, Mizuta H, Hiraki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 12 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 3 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腰部脊柱管狭窄症患者の黄色靭帯・硬膜外脂肪に対するTransthyretinの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田和也、杉本一樹、中村孝幸、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] アミロイドーシス患者における腰椎固定術後経過の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、立山 誠、谷脇琢也、藤本 徹、宮本健史
  • 学会等名: 第52回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 腰部脊柱管狭窄症患者の黄色靭帯・硬膜外脂肪に対するTransthyretinの影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田和也、宮本健史、藤本 徹、谷脇 琢也、中村 孝幸、杉本 一樹、立山 誠
  • 学会等名: 第38回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 抗血小板薬が腰椎手術に与える影響の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第51回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 頚椎症性筋萎縮症患者における術前針筋電図と術後麻痺改善の程度との関連についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村孝幸、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第50回日本脊椎脊髄病学会学術集会
• [学会発表] 4歳Down症児の環軸椎亜脱臼に対して環椎後弓切除を行った一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高木寛、中村孝幸、呉屋亮太、杉本一樹、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第141回西日本整形・災害外科学会学術集会
• [学会発表] 転移性脊椎腫瘍の治療経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 富野航太、杉本一樹、中村孝幸、谷脇琢也、藤本徹、宮本健史
  • 学会等名: 第142回西日本整形・災害外科学会学術集会
• [学会発表] 頚椎・頚胸椎移行部に発生した脊髄腫瘍における周術期合併症について (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本徹、谷脇琢也、中村孝幸、杉村一樹、宮本健史
  • 学会等名: 第140回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 招待講演