転写因子を標的としたグリオスタチン制御により新規関節リウマチ治療を開発する

• 研究課題/領域番号: 20K09465
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 永谷 祐子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (90291583)
• 研究分担者: 浅井 清文 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70212462) ; 川口 洋平 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (90766734) ; 野崎 正浩 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00509309)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 関節リウマチ / グリオスタチン / 滑膜 / 滑膜細胞 / STAT / インターフェロン ガンマ / gliostatin / thymidine phosphorylase / rheumatoid arthritis / synoviocytes / janus kinase / interferon gamma

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性のRA患者へグリオスタチンを標的とした新たな治療薬を開発することである。これまでの臨床研究にてTNF阻害薬、IL-6阻害剤、Janus kinase (JAK) 阻害剤治療中患者の血清中グリオスタチン濃度の推移を観察すると、これら既存の治療薬に対して不応性の患者では血清中グリオスタチン濃度が高濃度で推移することがわかっている。またRA関節液中のグリオスタチン濃度は変形性膝関節症患者の数十倍から数百倍におよびこのグリオスタチンを制御するには抗体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考え、グリオスタチンを標的とした治療法の開発を試みる。

研究成果の概要

本研究の目的は、既存の治療薬に対して不応性の関節リウマチ(RA)患者へグリオスタチン(GLS)を標的とした新たな治療薬を開発することである。RAにおいてGLSは滑膜にて産生される。このGLSを制御するには抗体療法ではなくシグナル伝達阻害が効率的であると考えた。GLSプロモーターにはSTAT1の結合部位であるISRE、GASがあり、同部位を標的にした活性抑制可能な因子の探索を試みた。GLSはinterferon gamma刺激にても誘導されたことからISRE、 GASは治療標的となりうることが示唆された。 さらにGLSの発現がSTATのリン酸化がどのように関連しているのかを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

“関節リウマチの病態形成、関節破壊機序にグリオスタチンの過剰産生が関与する”という考え方は、申請者らの独創的な研究成果に基づくものである。また従来の薬物治療により臨床的寛解を得ている患者でも、少数の関節腫脹が残存し、構造的寛解に至らない症例に対し、完全寛解を目標にすることには社会的意義がある。新規治療ターゲットであるグリオスタチンを抑制する因子を探索し制御することにより、関節リウマチ完全制圧を目指している。

研究成果

• [雑誌論文] IL-1β promotes osteoclastogenesis by increasing the expression of IGF2 and chemokines in non-osteoclastic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Yuto、Kondo Takao、Aoki Hiromasa、Goto Yoh、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Miyazawa Ken、Goto Shigemi、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of concomitant methotrexate use on the clinical effectiveness, retention, and safety of abatacept in biologic-naive patients with rheumatoid arthritis: Post-hoc subgroup analysis of the ORIGAMI study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Azuma T, Misaki K, Kusaoi M, Suzuki Y, Higa S, Kumon Y, Yoshitama T, Naniwa T, Yamada S, Okano T, Takeuchi K, Ikeda K, Higami K, Inoo M, Sawada T, Kang C, Hayashi M, Nagaya Y, Hagiwara T, Shono E, Himeno S, Tanaka E, Inoue E, Yoshizawa Y, Kadode M, Yamanaka H, Harigai M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 33 号: 2 ページ: 271-278
  • DOI: 10.1093/mr/roac032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 関節リウマチ患者のフレイル予防行動の継続に関わる要因の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安岡 実佳子、渡邉 良太、渡邉 美貴、鈴木 貞夫、小嶋 雅代、肥田 武、藤川 寛之、永谷 祐子、川口 洋平、黒柳 元、上用 祐士、坂井 宏章、三井 祐人
  • 雑誌名: 東海公衆衛生雑誌 巻: 10 号: 1 ページ: 196-202
  • DOI: 10.24802/tpha.2022-15
  • ISSN: 2187-736X, 2434-0421
  • 年月日: 2022-07-02
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Janus kinase inhibitor (baricitinib) suppresses the rheumatoid arthritis active marker gliostatin/thymidine phosphorylase in human fibroblast-like synoviocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Joyo Yuji、Kawaguchi Yohei、Yonezu Hiroki、Senda Hiroya、Yasuma Sanshiro、Shiraga Hiroo、Nozaki Masahiro、Aoyama Mineyoshi、Asai Kiyofumi、Murakami Hideki、Waguri-Nagaya Yuko
  • 雑誌名: Immunologic Research 巻: 70 号: 2 ページ: 208-215
  • DOI: 10.1007/s12026-022-09261-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 2 promotes osteoclastogenesis increasing inflammatory cytokine levels under hypoxia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Takao、Aoki Hiromasa、Otsuka Yuto、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 149 号: 3 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of lower extremity gait analysis using Kinect V2^? tracking system (2022)
  • 著者名/発表者名: Usami Takuya、Nishida Kazuki、Iguchi Hirotaka、Okumura Taro、Sakai Hiroaki、Ida Ruido、Horiba Mitsuya、Kashima Shuuto、Sahashi Kento、Asai Hayato、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Ueki Yoshino、Kuroyanagi Gen
  • 雑誌名: SICOT-J 巻: 8 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1051/sicotj/2022027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] WoCBA (women of child-bearing age)期における治療中断により 高度外反変形を呈したリウマチ膝の一例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 村上 純香 上用 祐士 永谷 祐子
  • 雑誌名: 関節の外科 巻: 49 ページ: 155-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Analysis of the Femoral Drilling Angle to Avoid Tunnel Collision during Double-Bundle Anterior Cruciate Ligament and Anterolateral Ligament Reconstruction on the Knee (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Yusuke、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
  • 雑誌名: The Journal of Knee Surgery 巻: - 号: 05 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1055/s-0041-1736196
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Is Involved in Interleukin-6 Secretion from Human Ligamentum Flavum?Derived Cells Stimulated by Tumor Necrosis Factor-α (2021)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kiyoshi、Goto Yuta、Kato Kenji、Suzuki Nobuyuki、Kondo Akira、Waseda Yuya、Mizutani Jun、Kawaguchi Yohei、Joyo Yuji、Waguri-Nagaya Yuko、Murakami Hideki
  • 雑誌名: Asian Spine Journal 巻: 15 号: 6 ページ: 713-720
  • DOI: 10.31616/asj.2020.0425
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: A new potential serum biomarker of rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Oguri, Y, Kawaguchi Y, Tatematsu N, Joyo Y, Mizuguchi K, Yonezu H, Okamoto H, Nozaki M, Kobayashi M, Kuroyanagi G, Aiba H, Asai K, Inoue K, Murakami H, Waguri-Nagaya Y
  • 雑誌名: Medical Mass Spectrometry 巻: 5 ページ: 1-10
  • NAID: 130008062713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anterolateral ligament reconstruction in addition to primary double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction for grade 3 pivot shift improves residual knee instability during surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Yusuke、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Orthopaedics 巻: 8 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s40634-021-00369-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of social support on severity of depressive symptoms by remission status in patients with rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Mikako、Kojima Toshihisa、Waguri-Nagaya Yuko、Saito Tami、Takahashi Nobunori、Asai Shuji、Sobue Yasumori、Nishiume Tsuyoshi、Suzuki Mochihito、Mitsui Hiroto、Kawaguchi Yohei、Kuroyanagi Gen、Kamiji Koto、Watanabe Miki、Suzuki Sadao、Kondo Katsunori、Ojima Toshiyuki、Kojima Masayo
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 3 ページ: 528-533
  • DOI: 10.1093/mr/roab001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of frailty associated factors between older adult patients with rheumatoid arthritis and community dwellers (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Sae、Takeuchi Kenji、Yasuoka Mikako、Kamiji Koto、Kojima Toshihisa、Waguri-Nagaya Yuko、Ojima Toshiyuki、Kondo Katsunori、Wakai Kenji、Kojima Masayo
  • 雑誌名: Archives of Gerontology and Geriatrics 巻: 96 ページ: 104455-104455
  • DOI: 10.1016/j.archger.2021.104455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional spheroid culture induces apical-basal polarity and the original characteristics of immortalized human renal proximal tubule epithelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Ken、Aoki Hiromasa、Aoyama Mineyoshi、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Ohte Nobuyuki、Asai Kiyofumi
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 404 号: 1 ページ: 112630-112630
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2021.112630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis of medial meniscal ramp lesion is difficult by pre-operative magnetic resonance imaging evaluation and needs a methodical arthroscopic exploration (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Sanshiro、Kobayashi Makoto、Kawanishi Yusuke、Fukushima Hiroaki、Kato Jiro、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki、Nozaki Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Science 巻: - 号: 6 ページ: 1271-1277
  • DOI: 10.1016/j.jos.2021.07.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Inducible Nitric Oxide Synthase Pathway Promotes Osteoclastogenesis under Hypoxic Culture Conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Takao、Otsuka Yuto、Aoki Hiromasa、Goto Yoh、Kawaguchi Yohei、Waguri-Nagaya Yuko、Miyazawa Ken、Goto Shigemi、Aoyama Mineyoshi
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 191 号: 12 ページ: 2072-2079
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyogenic tenosynovitis of the wrist due to Corynebacterium striatum in a patient with dermatomyositis. A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Y, Okamoto H, Endo K, Iwata H, Joyo Y, Nozaki, M, Tamechika S, Waguri-Nagaya Y, Murakami H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 3 ページ: e18761-e18761
  • DOI: 10.1097/md.0000000000018761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anterolateral ligament reconstruction as an augmented procedure for double-bundle anterior cruciate ligament reconstruction restores rotational stability: Quantitative evaluation of the pivot shift test using an inertial sensor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuma S, Nozaki M, Murase A, Kobayashi M, Kawanishi Y, Fukushima H, Takenaga T, Yoshida M, Kuroyanagi G, Kawaguchi Y, Nagaya Y, Murakami H.
  • 雑誌名: Knee 巻: S0968-0160 号: 2 ページ: 30053-3
  • DOI: 10.1016/j.knee.2020.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative Knee Instability Affects Residual Instability as Evaluated by Quantitative Pivot-Shift Measurements During Double-Bundle ACL Reconstruction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Yusuke、Nozaki Masahiro、Kobayashi Makoto、Yasuma Sanshiro、Fukushima Hiroaki、Murase Atsunori、Takenaga Tetsuya、Yoshida Masahito、Kuroyanagi Gen、Kawaguchi Yohei、Nagaya Yuko、Murakami Hideki
  • 雑誌名: Orthopaedic Journal of Sports Medicine 巻: 8 号: 10 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1177/2325967120959020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The JAK inhibitor (baricitinib) inhibits IFNγ-induced gliostatin expression in human fibroblast-like synoviocytes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Joyo Y, Kawaguchi Y, Yonezu H, Yasuma S, Shiraga H, Nozaki M, Aoyama M, Murakami H, Waguri-Nagaya Y.
  • 学会等名: 43th SICOT Orthopaedic World Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第52回日本人工関節学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の予後予測指標としてのフレイルの妥当性検証. (2022)
  • 著者名/発表者名: 小嶋雅代，安岡実佳子，浅井秀司，祖父江康司, 西梅剛, 鈴木望人，高橋伸典，黒柳元, 川口洋平, 上用祐士, 坂井宏章, 永谷祐子, 小嶋 俊久.
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響- (2022)
  • 著者名/発表者名: 安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第59回日本整形外科学会学術総会.
• [学会発表] 関節リウマチ合併骨粗鬆症患者におけるロモソズマブの治療経験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美琢也, 上用祐士, 川口洋平, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第33回中部リウマチ学会
• [学会発表] 関節リウマチとの鑑別を要した手指における非結核性抗酸菌症の一例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 上用祐士, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第51回日本リウマチの外科学会
• [学会発表] 人工膝関節全置換術におけるコンポーネントの設置位置が膝蓋大腿関節圧に与える影響. (2022)
  • 著者名/発表者名: 安間三四郎, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 福田俊嗣, 近藤凌平, 渡邊創一朗, 服部勇介, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第50回日本関節病学会
• [学会発表] 電撃傷により両肩関節後方脱臼骨折をきたした1例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤桜子, 安間三四郎, 南谷千帆, 白神宗男,上用祐士, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 服部勇介, 近藤凌平, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第50回日本関節病学会.
• [学会発表] CXCR4+CD45-細胞は低酸素条件において破骨細胞の形成を支える (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚勇斗，後藤洋，関谷健夫，青木啓将，永谷祐子，宮澤健，後藤滋己，青山峰芳
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会, 第98回日本生理学会大会
• [学会発表] Interventional radiologyによる治療が難渋した腸腰筋血腫の2例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白神宗男，加藤桜子，村上純香，野田陽平，宇佐美琢也，福田俊嗣，上用祐士，安間三四郎，南谷千帆，千田博也，永谷祐子．
  • 学会等名: 第136回中部整形外科災害外科学会・学術集会
• [学会発表] WoCBAにおけるRA治療継続の重要性 高度膝外反変形を呈したムチランス型RAの一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上純香, 上用祐士, 永谷祐子
  • 学会等名: 第50回日本リウマチの外科学会
• [学会発表] 前足部術後に趾尖部壊死をきたした症例の治療経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上用祐士, 村上純香, 永谷祐子
  • 学会等名: 第50回日本リウマチの外科学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者における医療への満足度に関わる因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 紀平大介, 小嶋雅代，安岡実佳子，永谷祐子, 高橋伸典，浅井秀司，寺部健哉, 西梅剛，鈴木望人，横田 裕, 大橋 禎史，小嶋 俊久
  • 学会等名: 第32回中部リウマチ学会
• [学会発表] 関節リウマチ線維芽細胞様滑膜細胞においてIL-6によるグリオスタチン発現はトシリズマブにより抑制される (2021)
  • 著者名/発表者名: 米津大貴, 永谷祐子
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 最新の薬物治療下での関節リウマチの手術とチーム医療. アンメットニーズに応えるための手術とリハビリテーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 永谷祐子
  • 学会等名: 第35回日本臨床リウマチ学会
• [学会発表] 人工膝関節全置換術における膝蓋大腿関節圧の術中評価 -外側支帯解離術が与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安間三四郎, 福田俊嗣, 宇佐美琢也, 加藤桜子, 村上純香, 野田陽平, 白神宗男, 上用祐士, 南谷千帆, 千田博也, 永谷祐子
  • 学会等名: 第52回日本人工関節学会
• [学会発表] CXCR4+CD45-細胞は低酸素条件において破骨細胞の形成を支える. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚勇斗，後藤洋，関谷健夫，青木啓将，永谷祐子，宮澤健，後藤滋己，青山峰芳.
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会, 第98回日本生理学会大会.
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるフレイル関連要因の探索. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小嶋雅代, 永谷祐子, 三井裕人, 川口洋平, 黒柳元, 高橋伸典, 浅井秀司, 祖父江康司, 西梅剛, 鈴木望人, 小嶋俊久. 関節リウマチ患者におけるフレイル関連要因の探索.
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] グリオスタチン産生からみた滑膜細胞に対するバリシチニブに対する新規作用. (2020)
  • 著者名/発表者名: 上用祐士, 川口洋平, 黒柳元, 浅井清文, 永谷祐子.
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチに関する鏡視下滑膜切除術の意義. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井宣夫, 黒柳元, 坂井宏章,宇佐美琢也, 永谷祐子, 川口洋平, 上用祐士, 植木美乃, 村上英樹.
  • 学会等名: 第35回日本臨床リウマチ学会.
• [学会発表] リウマチ滑膜細胞においてバリシチニブはSTAT1のリン酸化阻害でGLS産生を抑制する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 上用祐士, 川口洋平, 黒柳元, 小林真, 野崎正浩, 浅井清文, 永谷祐子, 村上英樹.
  • 学会等名: 第35回日本整形外科学学会基礎学術集会.