変異SETD2の機能喪失メカニズムの解析と腎癌に対する免疫療法への応用

• 研究課題/領域番号: 20K09550
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 稲元 輝生 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (20330087)
• 研究分担者: 東 治人 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (40231914)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 転移性腎癌 / 遺伝子変異 / 機能喪失 / 腫瘍学 / 腎細胞癌 / 免疫療法 / 泌尿器科 / 腎癌 / 免疫治療

研究開始時の研究の概要

aRCCに対するICIとして、本邦において抗PD-1抗体ニボルマブが二次治療に、CTLA-4抗体であるイピリムマブとの併用療法がIMDC　intermediate/poorリスクのaRCCに対する1次治療に承認され、欧米で抗PD-1抗体であるペンブロリズマブやアベルマブなどのICIが既に臨床で使用されている。BRAFに対する阻害薬の併用で免疫療法の治療効果の向上がメラノーマでは実現されている一方で、腎癌はBRAFの変異がなく、アプローチを変える必要がある。

研究成果の概要

10%以上の頻度で遺伝子変異を来す上位の遺伝子（VHL；71.40%、PBRM1；57.10%、SETD2；42.90%、KDM5C；20.00%、TTN；17.10%、CACNA1I；17.10%、BAP1；14.30%、DYNC1I1；11.40%、MTOR；11.40%）に関して1744人（1813検体）のccRCCデータベースを包括的に解析して、遺伝子変異体がccRCC患者の生存に与えるインパクトを評価した。腎癌での体性変異が最も患者生存に与えるインパクトはSETD2が最も高かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

いずれの腎癌免疫療法も効果が限定的である理由と解決のヒントは不明である。有力な原因遺伝子を同定し、将来、治療感受性を向上できるのであろうか。腎癌の分子病態の全容解析からすでに重要性が判明しているSETD2の免疫療法における役割の解析は直ちに取り組まないといけないもので、その結果は社会に還元できるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Real-world effectiveness of nivolumab and subsequent therapy in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma (POST-NIVO study): 36-month follow-up results of a clinical chart review. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yonese J, Hinata N, Masui S, Nakai Y, Shirotake S, Takeuchi A, Inamoto T, Nozawa M, Ueda K, Etsunaga T, Osawa T, Uemura M, Kimura G, Numakura K, Yamana K, Miyake H, Fukasawa S, Morishima N, Ito H, Uemura H.
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: 30 号: 9 ページ: 762-771
  • DOI: 10.1111/iju.15206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum C-reactive Protein Level Predicts Overall Survival for Clear Cell and Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated with Ipilimumab plus Nivolumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Ohno T, Komura K, Fukuokaya W, Uchimoto T, Adachi T, Hirasawa Y, Hashimoto T, Yoshizawa A, Yamazaki S, Tokushige S, Nishimura K, Tsujino T, Nakamori K, Yamamoto S, Iwatani K, Urabe F, Mori K, Yanagisawa T, Tsuduki S, Takahara K, Inamoto T, Miki J, Kimura T, Ohno Y, Shiroki R, Azuma H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 22 ページ: 5659-69
  • DOI: 10.3390/cancers14225659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes of sorafenib treatment of advanced renal cell carcinoma according to International Metastatic Renal Cell Carcinoma Data Consortium risk criteria: analysis of Japanese real-world data from postmarketing all-patient surveillance of sorafenib. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inamoto T, Azuma H, Adachi M, Okayama Y, Sunaya T,Oya M.
  • 雑誌名: Future Oncol . 巻: 18(11) 号: 11 ページ: 1371-1380
  • DOI: 10.2217/fon-2021-1001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] BLOOD PRESSURE LEVELS DEPENDING ON THE DIFFERENCES IN THE LEVELS OF SALT INTAKE IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Maenosono R,Fujiwara Y, Taniguchi S,Uehara H,Nomi H,Komura K, Ibuki N,Inamoto T, Azuma H.
  • 学会等名: Transplantation Science Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] The association between outcome and malnutrition score in hemodialysis associated renal cancer patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maenosono R, Okabe T, Shinmyo T, Hanamori T, Goji K, Tsujino T, Uehara H, Komura K, Hirano H, Nomi H, Inamoto T, Azuma H.
  • 学会等名: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society
  • 国際学会
• [学会発表] 今後の進行性尿路上皮癌の治療のトレンドと本邦でのIO治療の立ち位置 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲元 輝生、東 治人。
  • 学会等名: 第71回泌尿器科学会中部総会
  • 招待講演
• [学会発表] RCC複合免疫療法の上乗せ相手を考える (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生
  • 学会等名: 腎細胞がん教育セミナー2021～ Immuno Oncology UPDATE ～
• [学会発表] Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ併用療法によるＤｕｒａｂｌｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅの価値 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲元輝生
  • 学会等名: 泌尿器腫瘍 I-O Seminar in 豊野
• [学会発表] 淡明型腎細胞癌において免疫チェックポイント阻害剤の要となるBRAFの役割はあるのか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲元 輝生、小村 和正、上原 博史、内本 泰三、伊夫貴 直和、能見 勇人、東 治人
  • 学会等名: 日本泌尿器科学会中部総会