Carbonyl reductase 1を標的とした進行卵巣癌治療戦略の新展開

• 研究課題/領域番号: 20K09589
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 横山 良仁 弘前大学, 医学研究科, 教授 (90261453)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: Carbonyl reductase 1 / 卵巣癌 / エクソソーム / トランスジェニックマウス / プロテオーム解析 / パスウェイ解析 / eIF2シグナル / 質量分析解析 / 卵巣癌細胞増殖抑制 / 卵巣癌細胞 / シグナル伝達 / EIF2シグナル / 腫瘍制御 / 遺伝子治療 / 癌性腹膜炎

研究開始時の研究の概要

本研究は３つの目的を達成するために計画されている。Carbonyl reductase 1 (CBR1）DNAを卵巣癌腹膜播種の遺伝子治療に応用するためエクソソームを新たなDrug delivery toolとして安全かつ効率的に行い得る遺伝子治療の条件を確立すること。CBR1の抗腫瘍作用が直接的なものか間接的なものか明確にするためCBR1が細胞内シグナル伝達系のどこに作用するのかメタボローム解析によってCBR1の作用機序を明らかにすること。血中のCBR1 DNA量が予後と相関するのか治療効果と相関があるのかを調べ予後予測マーカーとなり得るか検討すること。

研究成果の概要

マウスCbr1 (mCbr1) を過剰発現するトランスジェニックマウス (mCbr1-Tgマウス) を作製した。二系統についてmCbr1の発現を調べたところ、一系統は様々な組織で、もう一系統は心臓で過剰発現していた。心臓を用いた質量分析解析の結果、mCbr1の過剰発現と相関のある蛋白質が73個同定され、電位依存性アニオンチャネル等が含まれていた。mCbr1-Tgマウスは、各臓器におけるCBR1の生理的意義を解析するのに有用であると考える。卵巣癌細胞内でCBR1過剰発現によりeIF2シグナルの変動が顕著であった。CBR1が腫瘍抑制に複数の経路を介して関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Carbonyl reductase 1 (CBR1) の生理的意義を解明する一助として、マウスCbr1 (mCbr1) を過剰発現するトランスジェニックマウス (mCbr1-Tgマウス) の作製に成功した。mCbr1-Tgマウスは、各臓器におけるCBR1の生理的意義を解析するのに有用であると考える。CBR1が腫瘍抑制に複数の経路を介して関与している可能性が示唆され、新たな治療戦略の可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Development of transgenic mice overexpressing mouse carbonyl reductase 1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Fujita T, Kadonosawa Y, Tatara Y, Motooka D, Ikawa M, Fujii H, Yokoyama Y.
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: 50 号: 1 ページ: 531-540
  • DOI: 10.1007/s11033-022-07994-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosomal MicroRNA as Biomarkers for Diagnosing or Monitoring the Progression of Ovarian Clear Cell Carcinoma: A Pilot Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Horie Kayo、Nanashima Naoki、Yokoyama Yoshihito、Yoshioka Haruhiko、Watanabe Jun
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 12 ページ: 3953-3953
  • DOI: 10.3390/molecules27123953
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of COVID-19 on gynecologic cancer treatment in Japan: a nationwide survey by the Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO). (2022)
  • 著者名/発表者名: Nogami Y, Komatsu H, Makabe T, Hasegawa Y, Yokoyama Y, Kawana K, Okamoto A, Mikami M, Katabuchi H; COVID-19 Task Force of the Japan Society of Gynecologic Oncology.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 33(1) 号: 1
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fertility awareness and subclinical infertility among women trying to get pregnant at home (2022)
  • 著者名/発表者名: Iino K, Fukuhara R, Yokota M, Yokoyama Y
  • 雑誌名: BMC Womens Health 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12905-022-01626-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative Heart Rate Variability Analysis to Evaluate Autonomic Activity in Gynecologic Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Annells A, Futagami M, Osawa Y, Oishi M, Washima H, Sugimoto R, Tsushima R, Takenoko K, Kurotaki S, Taguchi T, Maeda J, Kadonosawa Y, Ebina A, Akaishi A, Miura R, Matsumura Y, Yokoyama Y
  • 雑誌名: Hirosaki Med J 巻: 72 ページ: 51-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 2020 Japan Society of Gynecologic Oncology guidelines for the treatment of ovarian cancer, fallopian tube cancer, and primary peritoneal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga H, Mikami M, Nagase S, Kobayashi Y, Tabata T, Kaneuchi M, Satoh T, Hirashima Y, Matsumura N, Yokoyama Y, Kawana K, Kyo S, Aoki D, Katabuchi H.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 32 号: 2
  • DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e49
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment strategies for ovarian cancer focusing on prostaglandins. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeto T, Yokoyama Y
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Oncol 巻: 42 号: 5 ページ: 996-1000
  • DOI: 10.31083/j.ejgo4205148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonyl reductase 1-overexpressing exosomes inhibits proliferation of ovarian cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi-Eibina A, Yokoyama M, Horie K, Yokoyama Y
  • 雑誌名: Hirosaki Medical Journal 巻: 71 ページ: 120-130
  • NAID: 130007998259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 2 single-arm study on the efficacy and safety of niraparib in Japanese patients with heavily pretreated, homologous recombination-deficient ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Aikou、Yanagida Satoshi、Hamanishi Junzo、Harano Kenichi、Hasegawa Kosei、Hirasawa Takeshi、Hori Kensukei、Nakai Hidekatsu、Sakata Jun、Tabata Tsutomu、Takehara Kazuhiro、Takekuma Munetaka、Yokoyama Yoshihito、Kase Yoichi、Sumino Shuuji、Soeda Junpei、Suri Ajit、Aoki Daisuke、Sugiyama Toru
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 32 号: 2
  • DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 2 single-arm study on the safety of maintenance niraparib in Japanese patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehara Kazuhiro、Matsumoto Takashi、Hamanishi Junzo、Hasegawa Kosei、Matsuura Motoki、Miura Kiyonori、Nagao Shoji、Nakai Hidekatsu、Tanaka Naotake、Tokunaga Hideki、Ushijima Kimio、Watari Hidemichi、Yokoyama Yoshihito、Kase Yoichi、Sumino Shuuji、Suri Ajit、Itamochi Hiroaki、Takeshima Nobuhiro
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 32 号: 2
  • DOI: 10.3802/jgo.2021.32.e21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A semen-based stimulation method to analyze cytokine production by uterine CD56bright natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Taima Ayako、Fukui Atsushi、Yamaya Ayano、Yokota Megumi、Fukuhara Rie、Yokoyama Yoshihito
  • 雑誌名: Journal of Reproductive Immunology 巻: 142 ページ: 103206-103206
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological analysis of peritoneal dissemination of ovarian cancer based in levels of carbonyl reductase 1 expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama F, Asano Y, Shimoda H, Horie K, Watanabe J, Yokoyama Y.
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Oncol 巻: 41 ページ: 352-360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Carbonyl reductase 1を過剰発現させたトランスジェニックマウスの作製および解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横山美奈子、藤田敏次、門ノ沢結花、多田羅洋太、藤井穂高、横山良仁
  • 学会等名: 第159回弘前医学会
• [学会発表] Carbonyl reductase 1はEIF2シグナルを介して卵巣癌細胞増殖を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 門ノ沢結花、横山美奈子、横山良仁
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] カルボニルリダクターゼ1を過剰発現させたトランスジェニックマウスの作成および解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 横山美奈子、門ノ沢結花、張賀冕、横山良仁
  • 学会等名: 第64回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] Carbonyl reductase 1安定発現卵巣癌細胞におけるプロテオーム解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 門ノ沢結花、横山美奈子、横山良仁
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] カルボニル還元酵素1過剰発現エクソソームはが卵巣癌細胞の増殖を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 海老名杏奈、横山美奈子、堀江香代、横山良仁
  • 学会等名: 第63回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] カルボニル還元酵素1過剰発現エクソソームは卵巣癌細胞の増殖を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 海老名杏奈、横山良仁
  • 学会等名: 青森県糖鎖研究会
  • 招待講演
• [産業財産権] トランスジェニック非ヒト動物 (2022)
  • 発明者名: 横山良仁、横山美奈子
  • 権利者名: 弘前大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-009381
  • 出願年月日: 2022