HPVE7癌蛋白質を標的とした免疫療法のコンパニオン診断開発のための基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 20K09656
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 小松 篤史 日本大学, 医学部, 准教授 (90463851)
• 研究分担者: 川名 敬 日本大学, 医学部, 教授 (60311627)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 子宮頸癌 / HPV / 癌ワクチン / 粘膜免疫 / 子宮頸部高度上皮内腫瘍 / 第I/II相医師主導治験 / E7発現乳酸菌製剤 / コンパニオン診断 / ヒトパピローマウイルス(HPV) / CIN治療薬 / 乳酸菌ワクチン / HPV16型E7蛋白 / CIN / 子宮頸部異形成

研究開始時の研究の概要

子宮頸癌におけるヒトパピローマウイルス(HPV)の癌蛋白質E7は癌ワクチンの標的分子と言える。我々はHPVE7 ワクチン（E7発現乳酸菌製剤）を子宮頸部高度扁平上皮内病変（CIN2-3）へ投与し抗E7細胞傷害性免疫誘導能を子宮頸部に誘導し病変を退縮させることを証明した。だが、この薬理効果には個体差があることも同時に示された。その有効性は癌細胞又はCIN細胞におけるE7蛋白質の発現量に比例すると推測される。つまり腫瘍細胞におけるE7発現量は本製剤のコンパニオン診断となる可能性がある。よって本研究では、HPV E7標的免疫療法のコンパニオン診断を開発することを目的とした。

研究成果の概要

子宮頸癌の前癌病変CIN2/3に高発現しているHPV癌蛋白質E7を標的にした免疫療法（癌ワクチン）として治療的HPVワクチンIGMKK16E7を開発した。
これを用いた第I/II相医師主導治験の結果、CD86発現が高い患者ではエフェクター細胞の効果が乏しく、CD86低発現の患者では有効性が増強されていた。CD86とCTLA-4発現は正の相関を示し、T細胞を抑制していると推定された。CD86低発現患者はIGMKK16E7の高い有効性が期待できることがわかった。よってCD86低発現患者を見つけることがこのコンパニオン診断の開発につながると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、世界初の治療的HPVワクチンの開発を行っている。
第I/II相ランダム化比較試験の結果、プラセボ群と比べてIGMKK16E7（高用量群）において、有意なCIN2/3の治癒効果を示した。本研究によって、治療前のCIN2/3患者の子宮頸部でCD86低発現の症例を選択することがIGMKK16E7の治療をより効果的にすることがわかった。CD86低発現の症例の選択が、この治療薬のコンパニオン診断になりうると考えられる。この治療薬によって、CIN2/3に対する子宮頸部円錐切除術後の早産リスクが回避できる点は社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Phase I and II randomized clinical trial of an oral therapeutic vaccine targeting human papillomavirus for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2 and 3 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Kobayashi O, Ikeda Y, Yahata H, Iwata T, Satoh T, Akiyama A, Maeda D, Hori-Hirose Y, Uemura Y, Nakayama-Hosoya, Katoh K, Katoh Y, Nakajima T, Taguchi A, Komatsu A, Asai-Sato M, Tomita N, Kato K, Aoki D, Igimi S, Kawana-Tachikawa A, Schust DJ
  • 雑誌名: JNCI Cancer Spectrum 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1093/jncics/pkad101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著