| 研究課題/領域番号 |
20K09666
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
幸村 友季子 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80537415)
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| 研究分担者 |
伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部, 教授 (70263085)
内田 季之 浜松医科大学, 医学部附属病院, 准教授 (90570234)
成味 恵 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (50594321)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | DOHaD / 胎生期低栄養 / Metaflammation / 胎児期低栄養環境 / 小胞体ストレス / 肝脂肪変性 / エピゲノム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胎生期低栄養マウスモデルにおける、肝細胞内の脂肪滴のサイズが著しく増大し脂肪蓄積の原因としてマイクロアレイの解析よりCell Death-Inducing DNA Fragmentation Factor-Like Effector A (Cidea) およびC (Cidec)が中心的な役割を果たしている可能性に注目し、エピゲノムに着目し解析を行う。
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| 研究実績の概要 |
胎生期低栄養環境で生後catch up growthをきたした場合、成人期にメタボシックシンドローム(MS)発症のハイリスクとなる。組織慢性炎症がMS発症に重要な役割を果たしMetaflammationという概念が提唱されている。脂肪組織とマクロファージ(Mφ)等の免疫細胞のクロストークが破綻し組織の慢性炎症の増悪、脂肪蓄積、代謝障害を引き起こし、MSおよび肝脂肪変性を発症する可能性が注目されている。DOHaDの視点からMetaflammationを惹起する変化が胎児期にプログラミングされ、成人期のMS発症のリスクが形成されるという可能性を想定し「胎生期低栄養に引き続く生後のcatch up growthは児の組織Metaflammationのリスクをプログラミングする」という仮説のもと胎生期低栄養-catch up促進マウスモデルを用い、検証を行った。産生仔の成獣期にCidea/Cidecの遺伝子発現が亢進し肝細胞の脂肪滴のサイズが増大し脂肪蓄積が増大する可能性を見いだした。肝臓組織で小胞体ストレス応答の亢進が認められ、緩和剤である二次胆汁酸TUDCA(Tauroursodeoxycholic acid)で、Cidea/Cidec遺伝子発現周辺のヒストン修飾が調和され、肝脂肪症が改善した。脂肪組織にMφ浸潤による慢性炎症が惹起され脂肪蓄積の増大、糖・脂質代謝障害が増悪し、TUDCA投与で脂肪重量が有意に減少した。脂肪組織のマイクロアレイ解析を行い、胎生期低栄養の有無および胎生期低栄養におけるTU投与の有無で発現変化した遺伝子群のエンリッチメント解析では、両者に共通した炎症に関わる4つのGene Ontologyを同定した。4つのGOに含まれる遺伝子群の発現は胎生期低栄養とTUDCA投与により相反する変化を認めた。Mφ数は胎生期低栄養により増加しTU投与により減少していた。
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