角膜上皮治癒後の実質構造の再構築過程でのムチンの機能解析に基づいた新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 20K09796
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 白井 久美 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (70326370)
• 研究分担者: 雑賀 司珠也 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40254544) ; 岡田 由香 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50264891)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ムチン / 角膜 / 創傷

研究開始時の研究の概要

角膜創傷治癒過程での実質瘢痕化は上皮再生過程での感覚神経の再生抑制や血管・リンパ管新生に影響すると考える。本計画では角膜上皮創傷治癒過程の瘢痕増強での角膜知覚神経の再生、角膜血管・リンパ管新生と角膜実質切開創の治癒の３点をMuc16欠損マウス、野生型健常マウス、野生型の眼窩外涙腺摘出による涙液分泌減少マウス間で比較し、Muc16欠損の角膜恒常性維持への影響を解明する。それを基にStat3阻害薬、デキサメサゾン、IL-6抗体局所投与のMuc16欠損マウスでの病態に対する治療効果を確認する。ムチン減少を病態とするドライアイでの角膜創傷治癒過程異常の病態解明しそれに対応した新規治療選択肢を提唱する。

研究実績の概要

1)角膜全層切開後の線維瘢痕化増強、2)角膜上皮創傷治癒過程での角膜内知覚神経の再生遅延、3)角膜新生血管や角膜リンパ管新生の促進）について、S tat3阻害薬、デキサメサゾン、IL-6抗体局所投与のMuc16欠損マウスでの病態の治療効果を検討した。<1> S31-201（Stat3阻害薬、0.004% DMSO、Sellek Chemicals）または0.004% DMSO、<2> デキサメサゾン（0.1%）またはPBS　の２セットを作成した。Muc16欠損マウスで1)、2)または3)の処置の48時間前から6時間ごとに各々を点眼して同様の評価を行い、S tat3阻害薬、デキサメサゾンの治療効果の有無を検討した。<1>、<2>とも1)角膜全層切開後の線維瘢痕化増強、2)角膜上皮創傷治癒過程での角膜内知覚神経の再生遅延、3)角膜新生血管や角膜リンパ管新生の促進）をやや抑制したが、有意なレベルではなかった。Muc16欠損マウスで、<3>抗IL-6-rat IgG中和抗体 2μg/200μL（InvivoGen社）の結膜下注射直後に1)、2)または3)の処置を行い、その後3日毎に注射した。コントロールにはラット非特異的IgG（R & D社）を用いた。同様の評価でIL-6中和抗体の治療効果の有無を検討した。1)角膜全層切開後の線維瘢痕化増強、2)角膜上皮創傷治癒過程での角膜内知覚神経の再生遅延、3)角膜新生血管や角膜リンパ管新生の促進）をやや抑制したが、有意なレベルではなかった。