AM-RAMP2系、AM2-RAMP2系を標的とした、眼内病的血管制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K09803
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 新藤 優佳 信州大学, 医学部, 研究員 (50507506)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 滲出型加齢黄斑変性 / アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2 / RAMP2 / 眼内病的血管 / RAMP / 眼内血管新生 / 網膜浮腫 / 網膜線維化

研究開始時の研究の概要

本研究では、生理活性ペプチド、アドレノメデュリン(AM)と、AMのファミリーとして同定されたアドレノメデュリン2（AM2）、さらにそれらの受容体活性調節タンパクであるRAMP2の眼内における病態生理学的意義、特に網膜血管バリア維持機能、抗炎症作用、抗線維化作用とそのメカニズムを解明し、網膜浮腫や線維化に対する新たな治療法に展開することを目的とする。
糖尿病網膜症モデル、加齢黄斑変成モデルなどを用いて、AM-RAMP2系、AM2-RAMP2系各々の病態生理学的意義を明らかにする。AM-RAMP2系、AM2-RAMP2系を標的とすることで、眼内病的血管新生病に対する新しい治療法開発に展開する。

研究成果の概要

本研究では、生理活性ペプチド、アドレノメデュリン(AM)と、AMのファミリーとして同定されたアドレノメデュリン2(AM2)、および両者が部分的に共有する受容体活性調節タンパクRAMP2の滲出型加齢黄斑変性における病態生理学的意義を解明するため、各々のノックアウトマウスを用いて、レーザー誘導脈絡膜新生血管(LI-CNV)モデルを作成し、検討を行った。
AM、AM2、RAMP2ノックアウトマウスいずれにおいても、病的血管新生は拡大し、炎症や線維化が増悪したが、AMあるいはAM2の外因性投与は網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換(EMT)を抑制することで、網膜下線維化を改善することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

滲出型加齢黄斑変性では、脈絡膜から網膜に向かって病的な脈絡膜新生血管が発生する。滲出型加齢黄斑変性における病的新生血管は構造が脆弱であり、血管透過性が高く、浮腫や出血を生じやすい。さらに血管外滲出物貯留は慢性炎症の原因となり、過剰な創傷治癒反応の結果として網膜下の線維化を生じ、これらが黄斑部に及ぶと重篤な視力障害の原因となる。
今回の研究において、AMやAM2の外因性の投与により、LI-CNVの病態が改善されたことから、両者は新たな血管制御因子として、滲出型加齢黄斑変性に対する治療標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T
  • 雑誌名: Biology(Basel) 巻: 11(5) 号: 5 ページ: 788-788
  • DOI: 10.3390/biology11050788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(8) 号: 8 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-β-Smads pathway and differentiation of myofibroblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui1 N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shind T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39(9) 号: 9 ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • 査読あり
• [学会発表] アドレノメデュリン２はヒト網膜色素上皮細胞の上皮間葉転換を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿原伸次、松田順繁、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、田中愛、新藤優佳、河手久香、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第126回 日本眼科学会
• [学会発表] Transcriptome analysis of the pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in the mouse choroidal neovascularization model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakihara K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y, Zhao Y, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Murata T, Shindo T.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Adrenomedullin-2 ameliorates neovascular AMD via the upregulation of Meox2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakihara S, Matsuda Y, Hirabayashi K, Imai A, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Murata T, Shindo T
  • 学会等名: 第61回日本網膜硝子体学会
• [学会発表] Adrenomedullin-2/intermedin ameliorates pathological angiogenesis and associated inflammation and fibroticlesions via Meox2. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakihara S, Matsuda Y, Sakurai T, Kamiyoshi K, Tanaka M, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Zhao Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Onishi N, Kasahara T, Shindo T.
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会
• [学会発表] 加齢黄斑変性および未熟児網膜症におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿原伸次、田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会
• [学会発表] Pathophysiological roles of adrenomedullin-2 in mouse model of ocular neovascularization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakihara S, Tanaka M, Hirabayash K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Murata T, Shindo T.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2021
• [学会発表] 眼内血管新生病におけるアドレノメデュリン２の病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿原伸次、田中正明、平林一貴、今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、Wei Yangxuan、Zhao Yunlu、有賀公亮、笠原智貴、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogenous metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates age-related macular degeneration by suppressing choroidal neovascularization and subretinal fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/