研究課題
基盤研究(C)
線維性疾患は組織内にコラーゲンが過剰に沈着し、正常な組織機能が損なわれる疾患である。近年、線維化のキープレイヤーとして筋線維芽細胞が注目されているが、その分化機構は未だ不明である。これまで、細胞外に分泌されたCCN2がオートクリン/パラクリン作用によって、筋線維芽細胞への分化を促進すると考えられてきたが、抗CCN2抗体による筋線維芽細胞への分化阻害は認められなかった。本研究は、細胞核内に存在するCCN2が転写制御因子として筋線維芽細胞への分化に影響を及ぼすことを検証し、線維性疾患の発症機序とそれに対する新規治療薬の開発を目指す。
Cellular communication network factor 2 (CCN2)は線維化の責任分子の１つであり、N末にシグナルペプチドを有し、C末付近に核移行シグナル様配列を持つ。しかし、この核移行シグナル様配列が線維化の発症および進行にどのように関わっているかは不明であった。本研究課題はCCN2が線維芽細胞の核内に移行し、線維症のkey playerである筋線維芽細胞への分化を制御する転写因子PU.1のプロモーター上に結合することを見いだした。この結果はCCN2が転写共役因子としてPU.1の発現量をコントロールし、線維化の増悪に関与することを示唆している。
今回の研究成果は、成長因子としての作用を持つCCN2が核内に移行し、転写共役因子として線維化の発症と進行に影響を与えることを示しており、CCN2のこれまで明らかになっていなかった機能を示した点に学術的な意義がある。また、本研究は線維化の増悪に関与する筋線維芽細胞の分化機構の解明の一助にもなると考えられ、線維化の新たな治療戦略を構築する上でも意義は大きい。線維化はこれまで有効な治療薬がなく、本研究の成果は線維化の新たな治療薬の可能性を示しており、その社会的な意義は大きい。
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