| 研究課題/領域番号 |
20K11548
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 |
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研究代表者 |
石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
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| 研究分担者 |
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
高橋 さやか (野村 さやか) 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 高脂肪食 / ディスバイオシス / 抑うつ様行動 / 脳内炎症 / 神経新生障害 / TNF / LPS / 脂肪炎症 / 認知機能障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
今回、我々は、ADモデルマウスの高脂肪食摂取が脂肪組織の炎症性変化や腸内細菌叢に与える影響、加えて、脳内ミクログリアの活性化、神経前駆細胞の機能低下および認知機能障害に与える影響を、各種解析法を用いて明らかにする。また、プロバイオティクスおよびTNF阻害薬の投与による脂肪炎症の抑制とディスバイオシスの改善が、脳内炎症、神経新生障害および認知機能障害に及ぼす効果を検討し、脂肪炎症やディスバイオシスが認知症発症に至る機序を解明し、新たな認知症治療の開発を目指したい。
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| 研究実績の概要 |
認知症や老年期うつ病の病態に脳内炎症と神経新生障害の関与が示唆されている。一方、メタボリックシンドロームや腸内細菌の乱れ（ディスバイオーシス）がそれらの発症に関連すること、高脂肪食はディスバイオーシスによるLPS産生亢進と脂肪組織の炎症増大によるTNF産生亢進を誘導することが報告されている。我々は、以前、TNF及びLPSの刺激がミクログリアの活性化や神経新生障害を誘導することを見出しており、高脂肪食摂取で誘導される脂肪組織の炎症やディスバイオーシスが脳内炎症や神経新生障害を惹起し認知機能障害や老年期うつ病に至る機序の解明を目指している。
過去2年間の研究により、高脂肪飼料で14週間飼育した老化促進SAMP8マウスは、通常飼料で飼育した対照のSAMR1やSAMP8マウスより抑うつ様行動の増悪がみられた。また、盲腸便による腸内細菌叢の解析により、高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスでは通常飼料で飼育したSAMR1やSAMP8マウスより、LPSの産生源となるProteobacteria門の比率が高いことが明らかになった。そこで、昨年度は、高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスに水素ゼリー(40 mg/Lの分子状水素を含有）あるいはプラセボゼリー（空気を含有）を4週間投与し、抑うつ様行動異常や腸内細菌叢の変化に与える影響を検討した。その結果、水素ゼリー投与群でプラセボゼリー投与群に比し、抑うつ様行動異常の有意な改善がみられた。また、水素ゼリー投与は高脂肪飼料で飼育したSAMP8マウスのProteobacteria門の比率に影響を与えなかったが、不安行動や精神的ストレスに伴い増加し脳内炎症への関与が示唆されるGracilibacterやMarvinbryantiaの比率を低下させた。水素ゼリーの投与は炎症を惹起する腸内細菌の比率を低下させ抑うつ様行動異常を改善させる可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
新型コロナウイルス感染拡大に伴う度々の緊急事態宣言により、全省的なテレワークの推進が求められた。このため、本校の動物実験施設や組織標本の作製を担う共同利用研究施設においても、例外なく施設所属の動物飼育員や組織標本作製員の在宅勤務実施が求められ、飼育動物数の制限や動物組織標本の作製制限が課せられ、実験計画の大幅な遅延を余儀なくされた。このため、通常食や高脂肪食および水素ゼリー投与した老化促進マウス及び対照マウスの血漿、脂肪組織および脳組織の解析が十分に進まず、脳内炎症と神経新生障害に対する高脂肪食あるいは水素ゼリー投与の影響が未だ明らかになっていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
新型コロナウイルス感染症の施策変更に伴い、全省的な在宅勤務実施は解除された。これに伴い、飼育動物数の制限や動物組織標本の作製制限は解除される予定である。このため、早急に通常食や高脂肪食および水素ゼリー投与した老化促進マウス及び対照マウスの血漿、脂肪組織および脳組織の解析を進め、脳内炎症と神経新生障害に対する高脂肪食あるいは水素ゼリー投与の影響を明らかにしていく。さらに、未実施のプロバイオティクスや抗サイトカイン薬の投与、健常マウスの腸内細菌移植実験の推進に努めたい。
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