研究課題
基盤研究(C)
アミノ酸はL-体またはD-体として各2種類の形態で存在するが、蛋白質内部アミノ酸に関してはL-体のみであるとされていた。しかし最近、加齢後ヒト生体内の蛋白質中で、複数のD-体のアスパラギン酸（D-Asp）が見つかった。アミノ酸のL-体からD-体への変化は、それを含む蛋白質の構造異常をもたらす。そのため、蛋白質の構造異常を原因とした疾患の発症と関与する可能性がある。より多くのD-Asp蓄積部位に関する情報を集める必要があるが、現在、蛋白質中D-Aspの同定に関しては技術的困難がある。そこで、応募者は簡便・迅速・高感度にD-Asp蓄積部位を見いだせる手法の開発に取り組む。
蛋白質中に生じる異性化アスパラギン酸残基（異性化Asp）を蛋白質の新規老化分子マーカーとして定義することが本研究の目的であり、それを可能とする異性化Aspの網羅的な高感度定量解析手法の開発に取り組んだ。その結果として、ヒト水晶体組織内蛋白質(αA-クリスタリンおよびαB-クリスタリン)中にて加齢に応じて蓄積する異性化Asp部位の網羅的スクリーニング手法の改良と、それぞれの高感度定量解析手法を作製した。これらを実際に用いて、加齢に応じた異性化率の増加を確認し、「蛋白質局所の老化現象の見える化」においてAsp異性化が如何に有用であるかを示した。
蛋白質中の異性化Aspを、従来より高い感度で測定する手法を開発した。これを眼球内の水晶体組織へと用いて、加齢に順じて増加する異性化Asp部位（水晶体蛋白質の年齢と定義できる部位）を複数見つけた。また、蛋白質の機能低下との関連性が示されたことから、本手法により評価することができる異性化Asp存在量は、それを含む蛋白質の状態を評価することにつながる可能性がある。代表的な加齢性疾患の原因となる部位には、蛋白質の異常凝集物が蓄積しているため、本手法のさらなる改良や応用が様々な加齢性疾患の早期発見、早期治療への指標となることが期待される。
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