個別化医療に向けた臨床試験における動的治療レジメンの推測

• 研究課題/領域番号: 20K11716
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分60030:統計科学関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 篠崎 智大 東京理科大学, 工学部情報工学科, 准教授 (60644482)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 統計的因果推論 / 個別化医療 / 動的治療レジメン / 臨床試験 / 疫学 / 効果異質性 / セミパラメトリック推測 / 臨床試験デザイン

研究開始時の研究の概要

医療ビッグデータの基盤整備と医療費削減に対する社会的要請を背景に、より効果の大きな患者に治療を限定する「個別化医療」への期待が高まっている。しかし、日常診療では、いったん開始した治療を患者個人にどう適応させて継続・修正するのかも実際的な「個別化医療」の問題である。本研究は「統計的因果推論」の理論を軸として、データ取得の方法（臨床試験デザイン）と解析手法から後者の要請に応えるものであり、個別化医療の文脈で高いエビデンス供出力を維持しながら、研究対象人数・コスト面で実施可能性の高い研究方法の普及を目指す。

研究実績の概要

医学研究や医療政策における「個別化医療」のひとつの実践方策として、治療に応じて変化するバイオマーカーの値や、治療へのレスポンスに基づいて適応的に治療方針（regimen, レジメン）を選択する「動的な治療レジメン」の効果を定義・推測する方法論について研究を行った。このためのアプローチには因果モデルを用いた統計的因果推論の方法論が欠かせない。
本年度の研究では、経時変化する曝露・治療データを含むデータベースを用いた解析手法の適用を中心に論文化を進めた一方で、方法論については学術集会でのシンポジウム等での報告に留まった。Takeuchi, Shinozaki and Kawakami（BMJ Open 2023）は、特定健診による肥満関連疾患の一次予防効果を検証するために、時間変化する受診状況を標的試験エミュレーションの枠組みで評価する計画論文であり、解析結果は現在投稿中である。Uemura, Ozaki, Shinozaki, et al.（BMC Infectious Diseases 2023）は、COVID-19治療薬トシリズマブの臨床試験データを、同治療薬の経時的処方情報を含むCOVID-19レジストリと組み合わせて解析した。Narita, Shinozaki, Goto, et al.（Epidemiology and Psychiatric Sciences 2024） では短期的な同居・独居状況の変化と自殺との関連を調べた。いずれも直接に動的レジメンを含むものではないが、経時変化する曝露の効果を」推測する解析に、本研究で得られた知見が役立った。学会では、米国疫学会で効果異質性による集団間での効果移送に関する研究発表を行い、統計関連学会連合大会の公募シンポジウムで「治療への反応にもとづく治療方針による介入の個別化」、日本薬剤疫学会学術総会のチュートリアルで「時間依存性交絡とその調整」、ヘルスデータサイエンス学会学術集会のシンポジウムで「標的学習の考え方と実装：因果推論×機械学習という異なる手法による観察研究データ解析」等の招待講演を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Time-varying living arrangements and suicide death in the general population sample: 14-year causal survival analysis via pooled logistic regression (2024)
  • 著者名/発表者名: Zui Narita、Tomohiro Shinozaki、Atsushi Goto、Hiroaki Hori、Yoshiharu Kim、Holly C. Wilcox、Manami Inoue、Shoichiro Tsugane、Norie Sawada
  • 雑誌名: Epidemiology and Psychiatric Sciences 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 疫学分野での計量生物学の発展 (2024)
  • 著者名/発表者名: Taguri Masataka、Takahashi Kunihiko、Komukai Sho、Ito Yuri、Hattori Satoshi、Funatogawa Ikuko、Shinozaki Tomohiro、Yamamoto Michio、Hayashi Kenichi
  • 雑誌名: 計量生物学 巻: 44 号: 2 ページ: 129-200
  • DOI: 10.5691/jjb.44.129
  • ISSN: 0918-4430, 2185-6494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of Specific Health Check-ups in Japan for the primary prevention of obesity-related diseases: a protocol for a target trial emulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Masato、Shinozaki Tomohiro、Kawakami Koji
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 号: 7 ページ: e070417-e070417
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2022-070417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative effectiveness of tocilizumab vs standard care in patients with severe COVID-19-related pneumonia: a retrospective cohort study utilizing registry data as a synthetic control (2023)
  • 著者名/発表者名: Uemura Yukari、Ozaki Ryoto、Shinozaki Tomohiro、Ohtsu Hiroshi、Shimizu Yousuke、Izumi Kazuo、Saito Sho、Matsunaga Nobuaki、Ohmagari Norio
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 23 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12879-023-08840-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 因果媒介分析：Causal mediation analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 雑誌名: 臨床評価 巻: 51 ページ: 280-295
• [雑誌論文] Bias amplification in the g-computation algorithm for time-varying treatments: a case study of industry payments and prescription of opioid products (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Goto, A., Kondo, N. and Shinozaki, T.
  • 雑誌名: BMC Medical Research Methodology 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12874-022-01563-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 因果推論・機械学習の疫学応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井上 浩輔，篠崎 智大
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283巻8号 ページ: 815-822
• [雑誌論文] Effectiveness of remdesivir in hospitalized nonsevere patients with COVID-19 in Japan: A large observational study using the COVID-19 Registry Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Hayakawa K, Uemura Y, Shinozaki T, Matsunaga N, Terada M, Suzuki S, Asai Y, Kitajima K, Saito S, Yamada G, Shibata T, Kondo M, Izumi K, Hojo M, Mizoue T, Yokota K,?Nakamura-Uchiyama F, Saito F, Sugiura W, Ohmagari N.
  • 雑誌名: Int J Infect Dis. 巻: 118 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2022.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of Favipiravir on Nonsevere, Early-Stage COVID-19 in Japan: A Large Observational Study Using the COVID-19 Registry Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Hayakawa K, Doi Y, Shinozaki T, Uemura Y, Matsunaga N, Terada M, Suzuki S, Asai Y, Yamada G, Saito S, Shibata T, Kondo M, Izumi K, Hojo M, Mizoue T, Yokota K, Nakamura-Uchiyama F, Saito F, Sugiura W, Ohmagari N.
  • 雑誌名: Infect Dis Ther. 巻: - 号: 3 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1007/s40121-022-00617-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 臨床研究におけるエスティマンド (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大，菅波 秀規
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 280巻5号 ページ: 473-479
• [雑誌論文] 治療経過に応じて決まる治療方針の因果効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 280巻5号 ページ: 508-516
• [雑誌論文] Comment on “Biostatistical Considerations When Using RWD and RWE in Clinical Studies for Regulatory Purposes: A Landscape Assessment” (2021)
  • 著者名/発表者名: Uemura Yukari、Shinozaki Tomohiro、Nomura Shogo、Shibata Taro
  • 雑誌名: Statistics in Biopharmaceutical Research 巻: in press 号: 1 ページ: 20-22
  • DOI: 10.1080/19466315.2021.1974537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity analysis for subsequent treatments in confirmatory oncology clinical trials: A two‐stage stochastic dynamic treatment regime approach (2021)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Yasuhiro、Shinozaki Tomohiro、Mukai Hirofumi、Matsuyama Yutaka
  • 雑誌名: Biometrics 巻: 77 号: 2 ページ: 702-714
  • DOI: 10.1111/biom.13296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mediational g-formula for time-varying treatment and repeated-measured multiple mediators: Application to atorvastatin’s effect on cardiovascular disease via cholesterol lowering and anti-inflammatory actions in elderly type 2 diabetics (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Shintaro、Shinozaki Tomohiro、Iimuro Satoshi、Matsuyama Yutaka
  • 雑誌名: Statistical Methods in Medical Research 巻: 30 号: 8 ページ: 1782-1799
  • DOI: 10.1177/09622802211025988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Population attributable fraction in textbooks: Time to revise (2021)
  • 著者名/発表者名: Khosravi Ahmad、Nazemipour Maryam、Shinozaki Tomohiro、Mansournia Mohammad Ali
  • 雑誌名: Global Epidemiology 巻: 3 ページ: 100062-100062
  • DOI: 10.1016/j.gloepi.2021.100062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding Marginal Structural Models for Time-Varying Exposures: Pitfalls and Tips (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Tomohiro、Suzuki Etsuji
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 9 ページ: 377-389
  • DOI: 10.2188/jea.JE20200226
  • NAID: 130007896982
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2020-09-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Causal Diagrams: Pitfalls and Tips (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Shinozaki T, Yamamoto E
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 4 ページ: 153-162
  • DOI: 10.2188/jea.JE20190192
  • NAID: 130007828841
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2020-04-05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G‐estimation of structural nested restricted mean time lost models to estimate effects of time‐varying treatments on a failure time outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Yasuhiro、Shinozaki Tomohiro、Matsuyama Yutaka
  • 雑誌名: Biometrics 巻: 76 号: 3 ページ: 799-810
  • DOI: 10.1111/biom.13200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Doubly robust estimator of risk in the presence of censoring dependent on time-varying covariates: application to a primary prevention trial for coronary events with pravastatin (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Takuya、Shinozaki Tomohiro、Matsuyama Yutaka
  • 雑誌名: BMC Medical Research Methodology 巻: 20 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12874-020-01087-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 二者関係データにおける相互影響関係を調べるための統計解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎智大
  • 雑誌名: 保健の科学 巻: 62 ページ: 529-534
• [学会発表] 標的試験エミュレーション：RCTデザインをベンチマークとした観察研究データ解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 第34回日本疫学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent development in causal mediation analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: The Asia Cohort Consortium 2023 General Membership Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transporting causal effects estimated from observational studies with preexisting exposures (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: The Society for Epidemiologic Research 2023 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 治療への反応にもとづく治療方針による介入の個別化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 2023年度統計関連学会連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 時間依存性交絡とその調整 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 第28回日本薬剤疫学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 標的学習の考え方と実装：因果推論×機械学習という異なる手法による観察研究データ解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: ヘルスデータサイエンス学会第2回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 欠測を伴う時間依存性交絡の存在下における構造ネスト累積生存時間モデルの二重ロバストg推定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹内 由則，小向 翔，後藤 温，篠崎 智大
  • 学会等名: 2023年度統計関連学会連合大会
• [学会発表] 標的学習の基礎 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 2022年度統計関連学会連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 因果媒介分析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: ヘルスデータサイエンス学会第1回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] いま改めて「欠測データ」の解析について考える：パート1．欠測データの扱いに応じた様々なバイアス (2022)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 第32回日本疫学会学術総会 プレセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] One-step approximation of covariate balancing propensity score using generalized linear models (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Shinozaki
  • 学会等名: The 11th Conference of the Asian Regional Section of the International Association for Statistical Computing (IASC-ARS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Classifying structures of possible biases in naive analyses with missing data (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Shinozaki
  • 学会等名: 2022 International Epidemiological Association-Western Pacific Region (IEA-WP) & Japan Epidemiological Association (JEA) Joint Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 反事実因果モデルと RWEとの架橋 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠崎 智大
  • 学会等名: 2021年度統計関連学会連合大会 企画セッション：日本計量生物学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Bias amplification in the g-computation algorithm for time-varying treatments (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Inoue, Atsushi Goto, Naoki Kondo, and Tomohiro Shinozaki
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the Society for Epidemiologic Research
  • 国際学会
• [学会発表] Two-stage sampling framework for combining case-cohort studies from partially overlapped cohorts with different timings of biomarker measurement (2021)
  • 著者名/発表者名: Aya Kuchiba、Tomohiro Shinozaki
  • 学会等名: ENAR 2021 Spring Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 因果媒介分析を極める！ 直接効果・間接効果の推定：時間依存性交絡がある場合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠崎智大
  • 学会等名: 第31回日本疫学会学術総会 プレセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Improving g-estimation of structural nested mean models in randomized trials with partial compliance using auxiliary covariates: application to survival data for metastatic breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Shinozaki
  • 学会等名: The XXXth International Biometric Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The meaning of arrows: reflections on the assumption of faithfulness in causal directed acyclic graphs (2020)
  • 著者名/発表者名: Etsuji Suzuki、Tomohiro Shinozaki、Eiji Yamamoto
  • 学会等名: 53rd Annual Meeting of the Society for Epidemiologic Research
  • 国際学会
• [学会発表] 傾向スコア解析のmodern view (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎智大
  • 学会等名: 第14回Biostatistics Network
  • 招待講演
• [学会発表] ペアマッチデータおよび非マッチデータにおけるハザード比と生存時間のP(X < Y) (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎智大
  • 学会等名: 2020年度統計関連学会連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床試験と因果モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎智大
  • 学会等名: 第5回統計・機械学習若手シンポジウム
  • 招待講演
• [図書] 生物統計学の道標 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂巻顕太郎、篠崎智大（監修）
  • 総ページ数: 243
  • 出版者: 厚生労働統計協会
  • ISBN: 9784875118947