研究課題
基盤研究(C)
近年開発が進むアンチセンス医薬品に特有の有害事象の1つである自然免疫活性化は、これまでToll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきた。しかし、既存のTLR9活性化を指標とした試験をクリアしているにも関わらず、複数の開発品が臨床試験で自然免疫活性化が認められるケースが認められている。これを踏まえ申請者は、アンチセンスを認識するTLR9非依存的な経路が存在し、自然免疫系の活性化に寄与していることを立証した。本研究では、アンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序を解明し、TLR9非依存的な自然免疫活性化の評価法を構築する。
本研究では、近年最も開発が進んでいる核酸医薬の1つであるアンチセンス医薬について、TLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の評価法を構築することを目的とする。本研究において、①アンチセンスによる自然免疫活性化についてヒトとマウスの種差を明確化し、ヒト細胞を用いた評価系の必要性を示した。②本評価系で用いる評価用細胞株の候補細胞に転写因子応答性レポーター遺伝子の導入し、自然免疫活性化をレポーター活性で評価可能な細胞株の作製を検討し、作成した評価用細胞株の有用性を示した。
本研究は動物試験あるいは既存のin vitro試験法（ヒトTLR9発現細胞）では評価できない自然免疫活性化経路を初めて提唱する重要な成果であると考えている。核酸医薬品を含め、核酸を用いた医療技術（ｍRNA関連医薬、遺伝子治療薬等）の自然免疫系の評価については、種差の観点から動物試験での予測が難しいとされるが、これに対して、本研究はヒト培養細胞を用いた新しい評価技術を創出するものであり、社会ニーズへの対応、医療分野での貢献という点でも極めて有用な成果であると考えている。
すべて 2023 2022 2021 2020
すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 5件)
Nucleic Acids Research
巻: 50 号: 13 ページ: 7224-7234
10.1093/nar/gkac562
The Journal of Organic Chemistry
巻: 88 号: 1 ページ: 154-162
10.1021/acs.joc.2c02038
Molecular Diagnosis & Therapy
巻: 26 号: 1 ページ: 117-127
10.1007/s40291-021-00573-z
Pharmaceutics
巻: 13 号: 4 ページ: 544-544
10.3390/pharmaceutics13040544
実験医学
巻: 39 ページ: 170-177
医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス
巻: 52 ページ: 76-84
40022495727
巻: 52 ページ: 150-163
PHARM TECH JAPAN
巻: 36 ページ: 75-83
Bioanalysis
巻: 12 号: 24 ページ: 1739-1756
10.4155/bio-2020-0225
