細胞競合による老化細胞の排除機構の解析

• 研究課題/領域番号: 20K15785
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 谷村 信行 京都大学, 医学研究科, 助教 (00844557)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 細胞競合 / 細胞老化 / 上皮細胞

研究開始時の研究の概要

これまで、初期段階のがん細胞が、周囲の正常な上皮細胞によって、細胞競合という現象を介して上皮細胞層から排除されることが示されてきた。一方、生体内では、がん細胞以外にもストレスなどの影響により機能が低下した細胞が出現し、蓄積すると考えられる。したがって、機能低下細胞が上皮組織から排除される可能性が予想されるが、未解明の点が多い。そこで、本研究では、老化細胞が細胞競合によって上皮細胞層から排除されるかを検証する。さらに、老化細胞の排除に関わるメカニズムを解明し、排除を促進する新規薬剤の開発を目指す。本研究により、臓器の正常な機能を保持することにより健康寿命を延ばすための治療方法の開発が期待される。

研究成果の概要

上皮組織中に細胞老化を起こした細胞が出現した場合、老化細胞が周囲の正常な上皮細胞からどのような影響を受けるかはよくわかっていない。本研究では、p21過剰発現による老化細胞が正常上皮細胞層から排除されることを示した。老化細胞の排除に関わる分子機構を解明するために薬剤スクリーニングを行った結果、正常上皮細胞層からの老化細胞の排除を促進する候補薬剤を絞り込むことができた。また、PI3K経路及びタンパク質のグリコシル化が老化細胞の排除を正に制御する可能性を示した。さらに、老化細胞で上昇する活性酸素種が老化細胞を排除する現象に関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

老化細胞などの機能低下細胞が上皮組織中に蓄積することにより、組織の恒常性が破綻し、臓器の機能低下が引き起こされる可能性が考えられる。さらに、蓄積した老化細胞に新たな変異が加わることにより、細胞ががん化することも考えられる。本研究により、老化細胞を上皮組織から排除する分子機構の一端が解明されたが、それを標的とすることにより、正常上皮細胞層からの老化細胞の排除を促進する新規治療法の発見に繋がることが期待される。したがって、臓器の正常な機能維持を促進する新規治療法の開発が期待され、この治療方法は健康寿命の延伸に貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuromiya K, Aoki K, Ishibashi K, Yotabun M, Sekai M, Tanimura N, Iijima S, Ishikawa S, Kamasaki T, Akieda Y, Ishitani T, Hayashi T, Toda S, Yokoyama K, Lee CG, Usami I, Inoue H, Takigawa I, Gauquelin E, Sugimura K, Hino N, Fujita Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 2 ページ: 111078-111078
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Basal extrusion of single‐oncogenic mutant cells induces dome‐like structures with altered microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Takanobu、Sekai Miho、Kozawa Kei、Sato Nanami、Tanimura Nobuyuki、Kon Shunsuke、Matsumoto Tomohiro、Murakami Takeru、Ito Shoko、Tilston‐Lunel Andrew、Varelas Xaralabos、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 11 ページ: 3710-3721
  • DOI: 10.1111/cas.15483
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular ATP facilitates cell extrusion from epithelial layers mediated by cell competition or apoptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yusuke、Shiratsuchi Naoka、Sato Nanami、Chaya Azusa、Tanimura Nobuyuki、Ishikawa Susumu、Kato Mugihiko、Kameda Ikumi、Kon Shunsuke、Haraoka Yukinari、Ishitani Tohru、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 32 号: 10 ページ: 2144-2159.e5
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.03.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] FBP17-mediated finger-like membrane protrusions in cell competition between normal and RasV12-transformed cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Miyazaki Yumi、Ishikawa Susumu、Hoshiba Kazuya、Kuromiya Keisuke、Tanimura Nobuyuki、Mori Yusuke、Tsutsumi Motosuke、Nemoto Tomomi、Uehara Ryota、Suetsugu Shiro、Itoh Toshiki、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 102994-102994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Promotes the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M, Shirai T, Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Tanaka S, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S, Natsuga K, Soga T, Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, (7 members), and Fujita Y
  • 雑誌名: Current Biology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovering How Heme Controls Genome Function Through Heme-omics (2020)
  • 著者名/発表者名: Liao Ruiqi、Zheng Ye、Liu Xin、Zhang Yuannyu、Seim Gretchen、Tanimura Nobuyuki、Wilson Gary M.、Hematti Peiman、Coon Joshua J.、Fan Jing、Xu Jian、Keles Sunduz、Bresnick Emery H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 13 ページ: 107832-107832
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107832
  • 査読あり / オープンアクセス