研究課題
若手研究
ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) は抗癌薬の分子標的として興味深く、これまで、HDAC阻害薬を独自に2種類見出した。それらは類似の構造であり、酵素阻害活性も同程度だが、乳癌細胞に対する増殖阻害活性は、一方が他方に比べて千倍以上高い。また、この高い細胞増殖阻害活性を示す阻害薬は、HDACの構造変化を誘起するinduced-fit型阻害薬であり、HDACと転写因子との相互作用を阻害するとの知見を得た。そのため、癌細胞増殖阻害活性の顕著な差は、induced-fit作用に伴う、HDACと転写因子との相互作用阻害がもたらす遺伝子発現変化に起因すると考え、本研究において詳細な解析を行うことにした。
我々はinduced-fit作用型 (アロステリック作用型) によるHDAC阻害作用を有する新規の化合物 (HDAC阻害薬) の解析に取り組んだ。「当該阻害薬のinduced-fit作用によって誘起されるHDACの構造変化が、HDACと転写因子との相互作用阻害を引き起こすことで、HDAC活性に加え転写因子にも影響を与え、その結果、従来のHDAC阻害薬よりも強い細胞増速阻害を示す」との仮説のもと検証を行った。我々は当該阻害薬によって、HDACとの相互作用が阻害される転写因子を同定し、この因子との相互作用阻害が、アポトーシスとオートファジーの開始制御遺伝子の発現に影響することを明らかにした。
HDAC阻害薬をデザインする段階では、HDACアイソザイム間での高い特異性や高い脱アセチル化阻害効率を主たる評価対象とする傾向が強い。一方、HDAC阻害薬が、がん細胞増殖を阻害する主な原因はこれら以外にもあると考えられており、例えば、相互作用する因子の違いによって、標的とする遺伝子の種類や作用する時期が変化することが知られている。本研究は、このような知見に基づいて、HDAC1/2とそれに相互作用する因子との相互作用阻害に焦点を当てた解析を行った。したがって、本研究は、HDAC阻害薬開発分野に対して、新しい視点からアプローチしており、創薬研究分野の発展に貢献できると考えている。
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J Med Chem
巻: 66 号: 22 ページ: 15171-15188
10.1021/acs.jmedchem.3c01095
