| 研究課題/領域番号 |
20K15961
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
皆瀬 麻子 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (30710397)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | カルボラン / ホウ素クラスター / 創薬化学 / エストロゲン受容体 / 代謝安定性 / 肝ミクロソーム / P糖タンパク質 / 膜透過性 / アンドロゲン受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ホウ素クラスターであるカルボランを利用した医薬品開発は、創薬化学におけるケミカルスペースの拡大と新たな創薬方法の提案に繋がる。本研究では、発展途上のカルボラン創薬を成熟させ広く提唱するため、今まで全く未解明であったカルボラン化合物の活性メカニズム、薬物動態学的性質を解析し、その特徴を活かした斬新で実践的な生物活性化合物の創製することを目指す。さらに臨床応用を志向した、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体を標的とした、乳癌、前立腺癌に有効なカルボラン化合物を開発する。
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| 研究実績の概要 |
ホウ素クラスターであるカルボランは創薬基礎研究において、低分子生物活性化合物の疎水性構造として分子全体を支持する骨格構造として機能し、疎水性相互作用を通じた生物活性発現に大きく寄与していると考えられている。本研究ではカルボランの医薬品構成要素としての可能性を探索すべく、現在まで未解明であったカルボラン誘導体の薬物動態プロファイルの解明、実践的な臨床応用を志向した新たなカルボラン誘導体の開発を進めてきた。
前年度までに肝ミクロソーム画分を用いた代謝安定性評価、および薬剤排泄ポンプの一つであるP-gp高発現細胞株を利用した細胞膜透過性試験を実施した。強いエストロゲン活性を示すカルボラン誘導体と、そのリード化合物であるカルボラン非含有医薬化合物との間には、顕著な性質の差は認められなかった。カルボラン誘導体が実際に使用されている医薬化合物と同様の性質を有したことから、カルボランの医薬品構造として可能性が示された。今年度は明確でなかったカルボラン誘導体の作用メカニズム解析のため、標的タンパクとの相互作用評価系の構築を進めた。評価系が構築でき次第、評価を実施する予定である。
新たなカルボラン誘導体の合成研究では、前年度までに既存の耐性乳癌治療薬に対してカルボランを導入した化合物を合成し、その医薬活性を評価したが、目的と反し癌細胞増殖促進効果を示していた。この作用は部分構造として用いたカルボラン誘導体の強力なエストロゲン活性が要因と考えられる。今年度は新たに前年度と異なる既存薬に対してカルボランを導入した化合物の合成を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
相互作用解析の評価系構築に想定以上の時間を要している。前年度までコロナ禍の影響で研究計画を大幅に変更してきた影響もある。現在評価条件を見直し新たな評価プロトコルの作成を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度まで実施できなかった、相互作用解析の評価プロトコルを中心に進めている。プロトコルが固まり次第、評価を実施する予定である。新たなカルボラン誘導体の合成研究では、目的の活性発現が期待できる新たな構造の化合物合成を進めている。
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