抗菌ペプチドSLPIの腸管における機能解析と大建中湯の腸炎保護作用の解明

• 研究課題/領域番号: 20K16028
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 小坂 聡太郎 大分大学, 医学部, 助教 (60835700)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: SLPI / 大建中湯 / 漢方薬 / DSS腸炎 / 炎症性腸疾患 / 腸炎

研究開始時の研究の概要

SLPIは抗菌ペプチドの一つであり、肺や皮膚において組織保護作用が証明されているが、消化管における機能は不明である。我々はSLPIが消化管において保護作用を示すかどうかをSLPI欠損マウスを用いて証明する。具体的にはSLPI欠損マウスに腸炎モデルであるDSS腸炎を誘導し、野生型マウスとの感受性の差異を評価する。SLPI欠損マウスで腸炎が増悪した場合、SLPIが腸炎保護作用を有していることが証明できる。
また我々は大建中湯をマウスに投与すると腸管でSLPIが増加することを見出した。そこで、大建中湯にSLPI発現増強を介した腸炎改善効果があるかどうかを腸炎モデルマウスに大建中湯を投与し証明する。

研究成果の概要

本研究によりSecretory leukocyte protease inhibitor (SLPI)の消化管における生理的機能と大建中湯のSLPI誘導を介した腸管保護作用が示された。即ちSLPIは消化管において炎症性刺激で誘導され、抗プロテアーゼ活性を発揮することで、腸管上皮保護効果を示した。また大建中湯を投与するとSLPIが結腸で増加し、大建中湯を投与した野生型マウスで実験腸炎を改善した一方、SLPI欠損マウスでは実験腸炎は改善しなかった。これにより大建中湯のSLPI誘導を介した腸管保護作用が示され、大建中湯の炎症性腸疾患に対する新規治療薬として応用できる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により抗菌ペプチドSLPIの腸管保護作用が証明され、大建中湯の抗炎症作用の一つとして、SLPIの発現増強を介した腸管保護作用があることが示唆された。近年、炎症性腸疾患(IBD)の治療薬として様々な抗体製剤が開発されているが、これら薬剤は高価で、免疫抑制による副作用の懸念がある。大建中湯は本邦で古典的に用いられてきた漢方薬で、安価なことに加え、重篤な副作用は生じない。そのため、大建中湯がIBDの治療薬として応用されれば、安価で安全性の高い薬剤が治療選択肢に加わることになり医療コストの削減も期待できる。本研究は大建中湯のIBD領域における臨床応用に向けての基礎になる研究と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Cholecystitis Associated with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis That Responded to Glucocorticoid Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Kodera Takamoto、Tsutsumi Koshiro、Fukuda Masahide、Iwao Masao、Hirashita Yuka、Takahashi Haruhiko、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Arakawa Mie、Ogawa Ryo、Endo Mizuki、Mizukami Kazuhiro、Okimoto Tadayoshi、Kamiyama Naganori、Kodama Masaaki、Kobayashi Takashi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 10 ページ: 1501-1506
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0437-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCL20/CCR6 chemokine signaling is not essential for pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sachi Nozomi、Kamiyama Naganori、Saechue Benjawan、Ozaka Sotaro、Dewayani Astri、Ariki Shimpei、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Ekronarongchai Supanuch、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 641 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM-CSF-producing CCR2+ CCR6+ Th17 cells are pathogenic in dextran sodium sulfate-induced colitis model in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ariki Shimpei、Ozaka Sotaro、Sachi Nozomi、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Ekronarongchai Supanuch、Mizukami Kazuhiro、Kamiyama Naganori、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 4 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1111/gtc.13008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in clinical features and morphology between differentiated and undifferentiated gastric cancer after Helicobacter pylori eradication (2023)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Mizukami K, Hirashita Y, Okimoto T, Wada Y, Fukuda M, Ozaka S, Kudo Y, Ito K, Ogawa R, Okamoto K, Fukuda K, Murakami K
  • 雑誌名: PLos One 巻: 18 号: 3 ページ: 0282341-0282341
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive lipidomics of lupus-prone mice using LC-MS/MS identifies the reduction of palmitoylethanolamide that suppresses TLR9-mediated inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Kamiyama N, Saechue B, Soga Y, Gotoh R, Nakayama T, Fukuda C, Dewayani A, Chalalai T, Ariki S, Ozaka S, Sonoda A, Hirose H, Gendo Y, Noguchi K, Sachi N, Hidano S, Maeshima K, Gotoh K, Masaki T, Ishii K, Osada Y, Shibata H, Kobayashi T
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 27 号: 7 ページ: 493-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRAF6 signaling pathway in T cells regulates anti-tumor immunity through the activation of tumor specific Th9 cells and CTLs (2022)
  • 著者名/発表者名: Dewayani Astri、Kamiyama Naganori、Sachi Nozomi、Ozaka Sotaro、Saechue Benjawan、Ariki Shimpei、Goto Mizuki、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Maekawa Yoichi、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 613 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saireito, a Japanese herbal medicine, alleviates leaky gut associated with antibiotic-induced dysbiosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaka S、Sonoda A、Ariki S、Minata M、Kamiyama N、Hidano S、Sachi N、Ito K、Kudo Y、Dewayani A、Chalalai T、Ozaki T、Soga Y、Fukuda C、Mizukami K、Ishizawa S、Nishiyama M、Fujitsuka N、Mogami S、Kubota K、Murakami K、Kobayashi T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 6 ページ: e0269698-e0269698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential association of eEF1A dimethylation at lysine 55 in the basal area of Helicobacter pylori-eradicated gastric mucosa with the risk of gastric cancer: a retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Yuka、Fukuda Masahide、Kodama Masaaki、Tsukamoto Yoshiyuki、Okimoto Tadayoshi、Mizukami Kazuhiro、Kawahara Yoshinari、Wada Yasuhiro、Ozaka Sotaro、Togo Kazumi、Kinoshita Keisuke、Fuchino Takafumi、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Ogawa Ryo、Matsunari Osamu、Honda Koichi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 22 号: 1 ページ: 490-490
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02521-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 vaccination and liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Kobayashi Takashi、Mizukami Kazuhiro、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 28 号: 48 ページ: 6791-6810
  • DOI: 10.3748/wjg.v28.i48.6791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute pancreatitis soon after COVID-19 vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Kodera Takamoto、Ariki Shimpei、Kobayashi Takashi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Medicine 巻: 101 号: 2 ページ: e28471-e28471
  • DOI: 10.1097/md.0000000000028471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic Removal of Multiple Ingested Cylindrical Batteries (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Inoue Kunimitsu、Tasaki Takako、Ono Hideki、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Cureus 巻: -
  • DOI: 10.7759/cureus.21789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the Prevalence and Species of <i>Anisakis</i> nematode in Sekisaba, <i>Scomber japonicus</i> Caught in Coastal Waters off Saganoseki, Oita in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidano Shinya、Mizukami Kazuhiro、Yahiro Takaaki、Shirakami Kohei、Ito Hideyuki、Ozaka Sotaro、Ariki Shimpei、Saechue Benjawan、Dewayani Astri、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Goto Mizuki、Sonoda Akira、Ozaki Takashi、Sachi Nozomi、Kamiyama Naganori、Nishizono Akira、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 74 号: 5 ページ: 387-391
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.859
  • NAID: 130008090913
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2021-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comment on “A case of acute necrotising pancreatitis following the second dose of Pfizer‐BioNTech COVID‐19 mRNA vaccine” (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Kobayashi Takashi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 88 号: 5 ページ: 2449-2449
  • DOI: 10.1111/bcp.15159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protease inhibitory activity of secretory leukocyte protease inhibitor ameliorates murine experimental colitis by protecting the intestinal epithelial barrier (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaka S, Sonoda A, Ariki S, Kamiyama N, Hidano S, Sachi N, Ito K, Kudo Y, Minata M, Saechue B, Dewayani A, Chalalai T, Soga Y, Takahashi Y, Fukuda C, Mizukami K, Okumura R, Kayama H, Murakami K, Takeda K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 10 ページ: 807-822
  • DOI: 10.1111/gtc.12888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma presenting as melena with long-term survival: A case report and review of literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Inoue Kunimitsu、Okajima Tomoya、Tasaki Takako、Ariki Shimpei、Ono Hideki、Ando Takeaki、Daa Tsutomu、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 27 号: 38 ページ: 6501-6510
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i38.6501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rectal varix treated with endoscopic cyanoacrylate injection therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Gotoh Yasuhiko、Honda Shunichiro、Iwao Toshiaki、Kawahara Yoshinari、Kinoshita Keisuke、Nakaya Tomohisa、Noguchi Chishio、Kagawa Koichi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: - 号: 3 ページ: 791-795
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01305-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a portable reverse transcription loop‐mediated isothermal amplification system to detect the E1 region of Chikungunya virus in a cost‐effective manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Saechue Benjawan、Kamiyama Naganori、Fukuda Chiaki、Watanabe Kei、Soga Yasuhiro、Goto Mizuki、Dewayani Astri、Ariki Shimpei、Hirose Haruna、Ozaka Sotaro、Sachi Nozomi、Hidano Shinya、Shirin Tahmina、Mondal Dinesh、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 9 号: 9 ページ: 615-625
  • DOI: 10.1111/gtc.12797
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 抗菌薬で生じるリーキーガットに対する柴苓湯の保護効果に関する基礎研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 神山長慶, 佐知望美, 堤康志郎, 髙橋晴彦, 福田健介, 小川竜, 水上一弘, 小林隆志, 村上和成
  • 学会等名: 第19回日本消化管学会総会学術総会
• [学会発表] Dysbiosisに起因するLeaky gutモデルに対する柴苓湯の有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小坂 聡太郎, 有木 晋平, 水上 一弘, 神山 長慶, 福田 健介, 岡本 和久, 小川 竜, 沖本 忠義, 小林 隆志, 村上 和成
  • 学会等名: 第30回日本消化器関連学会週間 (JDDW 2022)
• [学会発表] 分泌型好中球プロテアーゼインヒビターは腸管上皮バリアを保護することでマウス実験腸炎を軽減する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 有木晋平, 神山長慶, 鹿子嶋洋明, 佐知望美, Astri Dewayani, Thanyakorn Chalalai, 水上一弘, 竹田潔, 村上和成, 小林隆志
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] マウス腸炎モデルを用いた大建中湯のSLPI発現を介した腸管保護作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 皆田美月, 有木晋平, 水上一弘, 神山長慶, 小林隆志, 村上和成.
  • 学会等名: 第29回日本消化器関連学会週間 (JDDW 2021)
• [学会発表] 柴苓湯はマウスにおいて抗菌薬によるdysbiosisに起因するLeaky gutを軽減する (2021)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 有木晋平, 皆田美月, 神山長慶，佐知望美，Benjawan Saechue，Astri Dewayani, Thanyakorn Chalalai, 曽我泰裕, 福田千瑛, 水上一弘, 村上和成, 小林隆志
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 大建中湯のSLPI発現増強を介した腸管保護作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 皆田美月, 小坂聡太郎, 有木晋平, 神山長慶, 佐知望美, Benjawan Saechue, Astri Dewayani, Thanyakorn Chalalai, 曽我泰裕, 福田千瑛, 水上一弘, 村上和成, 小林隆志
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 上部消化管出血を契機に診断され長期生存している単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 井上邦光, 岡嶋智也, 田崎貴子, 有木晋平, 小野英樹, 村上和成
  • 学会等名: 第111回日本消化器内視鏡学会九州支部例会
• [学会発表] Physiological relevance of TRAF6 signaling in dendritic cells in controlling C. rodentium infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Chalalai T., Kamiyama N., Saechue B., Dewayani A., Ariki S., Ozaka S., Sachi N., Fukuda C., Soga Y., Okumura R., Kayama H., Takeda K., Kobayashi T
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Establishment of a reporter assay system to quantity TRAF6 mediated inflammatory signals and search for novel anti-inflammatory. (2021)
  • 著者名/発表者名: Soga Y., Kamiyama N., Saechue B., Dewayani A., Hidano S., Sachi N., Ozaka S., Ariki S., Goto M., Kobayashi T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] CCL20欠損マウスを用いた多発性硬化症の発症におけるCCL20の機能解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐知望美，神山長慶，Benjawan Saechue，小坂聡太郎，Astri Dewayani，有木晋平，Thanyakorn Chalalai，曽我泰裕，福田千瑛，小林隆志.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TRAF6 Regulates Th9 Cells and Cytotoxic T Lymphocytes in Tumor Immunity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dewayani A., Kamiyama N., Hidano S., Sachi N., Ozaka S., Ariki S., Saechue B., Soga Y., Chalalai T., Fukuda C., Kobayashi T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 一回感染性ジカウイルス様粒子（SRIPｓ）を用いた宿主細胞侵入に関わるprME領域のアミノ酸の同定. (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田千瑛，神山長慶，Benjawan Saechue，Astri Dewayani，Thanyakorn Chalalai，小坂聡太郎，有木晋平，曽我泰裕，皆田美月，佐知望美，飛彈野真也，鈴木亮介，小林隆志.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TRAF6 promotes the migration of Th17 cells into the CNS by regulating CCR6 expression in experimental autoimmune encephalomyelitis mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama N., Saechue B., Dewayani A., Thanyakorn C., Ozaka S., Ariki S., Soga Y., Goto M., Sachi N., Hidano S., Kobayashi T.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 抗生物質起因性大腸炎マウスモデルに対する柴苓湯の有効性の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 園田光, 有木晋平, 水上一弘, 村上和成
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] DSS腸炎モデルを用いたSLPIの結腸における生理的機能の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 有木晋平, 園田光, 神山長慶, 飛彈野真也, 水上一弘, 小林隆志, 村上和成
  • 学会等名: 第28回 JDDW 日本消化器関連学会
• [学会発表] 内視鏡的シアノアクリレート注入療法が奏功した直腸静脈瘤の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 本田俊一郎, 川原義成, 仲谷朋久, 野口地塩, 後藤康彦, 香川浩一, 村上和成
  • 学会等名: 第110回日本消化器内視鏡学会九州支部例会
• [図書] 国民の栄養白書2021年度版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 小林隆志
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: 日本医療企画
  • ISBN: 9784867290811
• [図書] 消化性潰瘍診療ガイドライン2020改訂第3版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦，渡辺純夫，佐藤貴一，鎌田智有，伊藤俊之，伊藤公訓，岩本淳一，沖本忠義，小坂聡太郎 他
  • 総ページ数: 199
  • 出版者: 南江堂