KOマウスを用いたミトコンドリア鞘形成メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 20K16107
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 嶋田 圭祐 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60779601)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 精子形成 / 精子ミトコンドリア / nuage / 液-液相分離 / ミトコンドリア鞘

研究開始時の研究の概要

精子は次世代にオス側の遺伝情報を伝えるという重要な役割を持っており，正しくメス側の配偶子と接合するためには，雌性生殖器を通過し，卵母細胞まで到達する必要がある。
精子の中片部と呼ばれる部位にはミトコンドリア鞘と呼ばれる精緻でユニークな構造が存在するが，どのような分子メカニズムによってこの構造が形成されているのかは明らかになっていない。本研究ではミトコンドリア鞘形成に異常が認められるSmdr3及びSmdr5 KOマウスの解析により，これらの因子がミトコンドリア鞘形成においてどのような分子メカニズムで関わっているのかを明らかにする。

研究成果の概要

欠損させると精子のミトコンドリア鞘形態に異常が生じる，TsksおよびSmdr5 KOマウスを用いて研究をおこなった。TSKSはミトコンドリアとは独立したnuageに局在し，このnuageがTSKS欠損により消滅すると，spermiationの段階で精子から細胞質が除去できなくなることが明らかになった。つまりTSKSは精巣特異的に生じるnuageに局在し，精子が精巣から放出されるspermiationの際に細胞質を除去する働きをしていることが明らかになった。またSmdr5欠損マウスでは精子ミトコンドリアの内膜構造に異常が生じることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトでは精子に過剰な細胞質が付着したまま放出されるExcess residual cytoplasmと呼ばれる疾患が存在し，そのため不妊症となる患者が存在する。本研究ではTSKSの機能を明らかにし，TSKSおよびTSKSによって誘導されるTSKS由来nuageが精子から細胞質を除去する上で必須であり，これらのおかげで精子がスリムな流線型を示し，適切な運動性を得られることを明らかにした。本研究を足がかりに不妊症に関する新たな知見が蓄積し，ひいては不妊症治療や男性避妊薬の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Testis‐specific proteins, TSNAXIP1 and 1700010I14RIK, are important for sperm motility and male fertility in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Yuki、Miyata Haruhiko、Shimada Keisuke、Oura Seiya、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Andrology 巻: - 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/andr.13378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the efficacy of creatine chemical exchange saturation transfer imaging in assessing testicular maturity (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi Sohei、Fukuhara Shinichiro、Tsujimura Go、Imanaka Takahiro、Okada Koichi、Ueda Norichika、Takezawa Kentaro、Kiuchi Hiroshi、Saito Shigeyoshi、Takahashi Yusuke、Kioka Hidetaka、Oura Seiya、Shimada Keisuke、Ikawa Masahito、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 22 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1002/rmb2.12507
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TSKS localizes to nuage in spermatids and regulates cytoplasmic elimination during spermiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimada Keisuke、Park Soojin、Oura Seiya、Noda Taichi、Morohoshi Akane、Matzuk Martin M.、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 11 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2221762120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRGC1, a testis-enriched immunity related GTPase, is important for fibrous sheath integrity and sperm motility in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Yuki、Miyata Haruhiko、Shimada Keisuke、Oyama Yuki、Iida-Norita Rie、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 488 ページ: 104-113
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2022.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TULP2 deletion mice exhibit abnormal outer dense fiber structure and male infertility (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyama Yuki、Miyata Haruhiko、Shimada Keisuke、Larasati Tamara、Fujihara Yoshitaka、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 21 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/rmb2.12467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated genome editing reveals 12 testis-enriched genes dispensable for male fertility in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyama Yuki、Miyata Haruhiko、Shimada Keisuke、Fujihara Yoshitaka、Tokuhiro Keizo、Garcia ThomasX、Matzuk MartinM、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Asian Journal of Andrology 巻: in press 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.4103/aja.aja_63_21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kastor and Polluks polypeptides encoded by a single gene locus cooperatively regulate VDAC and spermatogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise S#, Matsumoto A#*, Shimada K, Hosaka T, Takahashi M, Ichihara K, Shimizu H, Shiraishi C, Saito D, Suyama M, Yasuda T, Ide T, Izumi Y, Bamba T, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Miyata H, Ikawa M, Nakayama KI*.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 1071-1071
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28677-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FAM209 associates with DPY19L2, and is required for sperm acrosome biogenesis and fertility in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Castaneda Julio M.、Shimada Keisuke、Satouh Yuhkoh、Yu Zhifeng、Devlin Darius J.、Ikawa Masahito、Matzuk Martin M.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 134 号: 21 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1242/jcs.259206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPATA33 localizes calcineurin to the mitochondria and regulates sperm motility in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata Haruhiko、Oura Seiya、Morohoshi Akane、Shimada Keisuke、Mashiko Daisuke、Oyama Yuki、Kaneda Yuki、Matsumura Takafumi、Abbasi Ferheen、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 35 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1073/pnas.2106673118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endometrial receptivity and implantation require uterine BMP signaling through an ACVR2A-SMAD1/SMAD5 axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Monsivais Diana、Nagashima Takashi、Prunskaite-Hyyrylainen Renata、Nozawa Kaori、Shimada Keisuke、Tang Suni、Hamor Clark、Agno Julio E.、Chen Fengju、Masand Ramya P.、Young Steven L.、Creighton Chad J.、DeMayo Francesco J.、Ikawa Masahito、Lee Se-Jin、Matzuk Martin M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23571-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LRRC23 is a conserved component of the radial spoke that is necessary for sperm motility and male fertility in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xin、Sun Jiang、Lu Yonggang、Zhang Jintao、Shimada Keisuke、Noda Taichi、Zhao Shuqin、Koyano Takayuki、Matsuyama Makoto、Zhou Shushu、Wu Jiayan、Ikawa Masahito、Liu Mingxi
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 134 号: 20 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1242/jcs.259381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARMC12 regulates spatiotemporal mitochondrial dynamics during spermiogenesis and is required for male fertility (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Keisuke、Park Soojin、Miyata Haruhiko、Yu Zhifeng、Morohoshi Akane、Oura Seiya、Matzuk Martin M.、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 6 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2018355118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Welfare Impact of Carbon Dioxide Euthanasia on Laboratory Mice and Rats: A Systematic Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Turner Patricia V.、Hickman Debra L.、van Luijk Judith、Ritskes-Hoitinga Merel、Sargeant Jan M.、Kurosawa T. Miki、Agui Takashi、Baumans Vera、Choi Woo Sung、Choi Yang-Kyu、Flecknell Paul A.、Lee Byeong H.、Otaegui Pedro J.、Pritchett-Corning Kathleen R.、Shimada Keisuke
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 1-18
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated genome-edited mice reveal 10 testis-enriched genes are dispensable for male fecundity (2020)
  • 著者名/発表者名: Park Soojin、Shimada Keisuke、Fujihara Yoshitaka、Xu Zoulan、Shimada Kentaro、Larasati Tamara、Pratiwi Putri、Matzuk Ryan M、Devlin Darius J、Yu Zhifeng、Garcia Thomas X、Matzuk Martin M、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 103 号: 2 ページ: 195-204
  • DOI: 10.1093/biolre/ioaa084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bi-allelic DNAH8 Variants Lead to Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella and Primary Male Infertility (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Chunyu、Miyata Haruhiko、Gao Yang、Sha Yanwei、Tang Shuyan、Xu Zoulan、、、Wu Huan、Dulioust Emmanuel、Tian Shixiong、Shimada Keisuke、Cong Jiangshan、、、Aminata、Zhang Feng、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 107 号: 2 ページ: 330-341
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tmprss12 is required for sperm motility and uterotubal junction migration in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: §Larasati T., §Noda T., Fujihara Y., Shimada K., Tobita T., Yu Z., Matzuk M.M., Ikawa M.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: - 号: 2 ページ: 254-263
  • DOI: 10.1093/biolre/ioaa060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PHF7 Modulates BRDT Stability and Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim Chang Rok、Noda Taichi、Kim Hyunkyung、Kim Gibeom、Park Seongwan、Na Yongwoo、Oura Seiya、Shimada Keisuke、Bang Injin、Ahn Jun-Yeong、Kim Yong Ryoul、Oh Se Kyu、Choi Hee-Jung、Kim Jong-Seo、Jung Inkyung、Lee Ho、Okada Yuki、Ikawa Masahito、Baek Sung Hee
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 4 ページ: 107950-107950
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107950
  • NAID: 120006957463
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ARMC12はTBC1D21と協働してミトコンドリア鞘形成を可能にする (2022)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 圭祐, Park Soojin，宮田 治彦，Zhifeng Yu，諸星 茜，大浦 聖矢，Martin M. Matzuk， 伊川 正人
  • 学会等名: 第69回日本実験動物学会総会
• [学会発表] ARMC12は精子形成期においてミトコンドリア外膜上で接着因子として働くことでミトコンドリア鞘形成を可能にする (2021)
  • 著者名/発表者名: 嶋田圭祐, Soojin Park, 宮田治彦, Zhifeng Yu, 諸星茜, 大浦聖矢, Martin M. Matzuk, 伊川正人
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第40回学術大会
• [学会発表] ARMC12は精子形成期におけるミトコンドリア鞘形成に必須である (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶋田圭祐, Soojin Park, 宮田治彦, Zhifeng Yu, 諸星茜, 大浦聖矢, Martin M. Matzuk, 伊川正人
  • 学会等名: 第１６３回日本獣医学会学術集会