乳癌の新規予後規定因子TSHZ2によるクロマチン制御と上皮間葉転換調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K16182
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 陸 美穂 愛知医科大学, 医学部, 助教 (50762390)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 乳癌 / 核タンパク / 上皮間葉転換 / クロマチン再構築因子

研究開始時の研究の概要

新規転写抑制因子teashirt homolog 2 (以下TSHZ2)は、その量が正常乳腺と比較して乳癌では高度に減少している。本研究では、TSHZ2の低下は、乳癌が悪性の形質を持つ原因の一つであることを証明し、その機構を解明することを目的とする。
具体的には、試験管内の実験で正常乳腺細胞のTSHZ2を低下させ、細胞が転移、薬剤耐性といった悪性形質を獲得することを確認する。そして、悪性形質獲得に関わることが分かっている既知の遺伝子のうち制御にTSHZ2が関わるものを同定し、そのメカニズムを詳細に解析する。更に、実際に摘出された乳癌組織を用いて上記の結果と臨床的特徴との関連につき検討する。

研究成果の概要

本研究は、新規転写抑制因子teashirt homolog 2 (以下TSHZ2)の乳癌での機能解析および臨床的意義の解明、病理診断への活用を目的として進めてきた。本研究で樹立した正常乳腺上皮細胞株のTSHZ2遺伝子ノックアウト細胞株には、間葉系細胞様への形態変化がみられた。この背景にある分子機構を解析する中で、TSHZ2の複数のアイソフォームの発現パターンが正常と癌で異なり、それが上皮間葉転換を始めとした悪性形質に関係している可能性が明らかになった。今後はこの発現パターンと臨床病理学的特徴との関連解析を行い、乳癌のサロゲートマーカーとしての応用を目指す。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、正常乳腺上皮細胞が癌化する過程において間葉系細胞様への形態および機能を獲得する際、癌抑制遺伝子のアイソフォーム発現パターンが変化するという新たな側面から知見を得た。この変化を定常状態に戻すことは癌細胞の生存にとって不都合であると推測され、乳癌の新規治療薬開発の糸口となる。また、このパターン変化を利用し、乳腺腫瘍の診断マーカーとして応用することもできる。アイソフォーム発現パターンを組織上で可視化し、パネリングすることで良悪性の判断に迷う早期乳癌の病理診断を行うためのツールとして提唱できる。

研究成果

• [雑誌論文] ENTREP/FAM189A2 encodes a new ITCH ubiquitin ligase activator that is downregulated in breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Takumi Tsunoda, Miho Riku, Norika Yamada, Hikaru Tsuchiya, Takuya Tomita, Minako Suzuki, Mari Kizuki, Akihito Inoko, Hideaki Ito, Kenta Murotani, Hideki Murakami, Yasushi Saeki, Kenji Kasai
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 23 号: 2
  • DOI: 10.15252/embr.202051182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor neuron TDP-43 proteinopathy in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Riku Yuichi、Iwasaki Yasushi、Ishigaki Shinsuke、Akagi Akio、Hasegawa Masato、Nishioka Kenya、Li Yuanzhe、Riku Miho、Ikeuchi Takeshi、Fujioka Yusuke、Miyahara Hiroaki、Sone Jun、Hattori Nobutaka、Yoshida Mari、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: Brain 巻: - 号: 8 ページ: 2769-2784
  • DOI: 10.1093/brain/awac091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and Prognostic Significance of CD47-SIRPA Macrophage Checkpoint Molecules in Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimura-Nagata A, Koshino A, Inoue S, Matsuo-Nagano A, Komura M, Riku M, Ito H, Inoko A, Murakami H, Ebi M, Ogasawara N, Tsuzuki T, Takahashi S, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 22 号: 5 ページ: 2690-2690
  • DOI: 10.3390/ijms22052690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High phospho-histone H3 expression uniquely predicts favorable survival among four markers of cellular proliferation in colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koshino A, Inoue S, Sugimura-Nagata A, Nishiyama T, Murakami H, Ito H, Riku M, Inoko A, Ebi M, Ogasawara N, Tsuzuki T, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: - 号: 5 ページ: 2690-2690
  • DOI: 10.1111/pin.13084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ラブドイド形質を伴う肉腫型悪性中皮腫の 一剖検例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 陸 美穂、村上秀樹、小 野 謙 三、横山多佳子、加藤宗博、笠井謙 次
  • 雑誌名: 現代医学 巻: 68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffuse mesothelin expression leads to worse prognosis through enhanced cellular proliferation in colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Tsunoda T, Riku M, Ito H, Inoko A, Murakami H, Ebi M, Ogasawara N, Pastan I, Kasugai K, Kasai K, Ikeda H, Inaguma S.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 19(3) ページ: 1741-1750
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 中心小体複製関連因子STIL のCortactin リン酸化を介した浸潤機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 秀明、猪子 誠人、陸 美穂、中村 律子、大西 絋二、笠井 謙次
  • 学会等名: 日本病理学会総会
• [学会発表] STILによる浸潤突起形成機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤秀明、猪子誠人、陸 美穂、村上秀樹、笠井謙次
  • 学会等名: 第110回日本病理学会
• [学会発表] 膿胸関連リンパ腫の一剖検例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 陸 美穂
  • 学会等名: 旭臨床懇話会
• [備考] 愛知医科大学医学部病理学講座 研究業績
  • URL: https://amu-pathology.org/publication.html
• [備考] 愛知医科大学 病理学講座
  • URL: https://www.aichi-med-u.ac.jp/su06/su0607/su060702/05.html