| 研究課題/領域番号 |
20K16314
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科大学 |
|---|
研究代表者 |
朝妻 知子 東京医科大学, 医学部, 助教 (70732303)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | HDAC阻害剤 / 多発性骨髄腫 / IMiDs / CRBN / セレブロン / HDAC / サリドマイド / ケミカルバイオロジー |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤およびIMiDs(免疫調節薬)のコンビネーション抗骨髄腫効果の解明を目指す。現在、臨床においてHDAC阻害剤はIMiDsとの併用で使用されることで特定の患者に対して優れた治療効果を発揮することが既に示されている。多発性骨髄腫に対するIMiDsの分子作用機構はかなり明らかとなってきているが、HDAC阻害剤とIMiDsを併用した際にいかなる特有の機構が新たに生じるのかについてはほとんどわかっていない。本研究では、両薬剤のコンビネーション効果について責任下流因子の同定も含めた分子基盤の詳細に迫る。
|
| 研究成果の概要 |
多発性骨髄腫においては、免疫調節薬(IMiDs)とヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤を併用することで優れた治療効果が得られることが臨床的に明らかとなってきているが、これら薬剤を併用することにより得られる特有の分子機構は不明である。本研究では、IMiDs特異的なCRL4CRBN分解基質であり、多発性骨髄腫の生存に必須因子であるKEYがHDAC阻害剤添加により更に減少することに着目し、KEYの減少に関わるHDACやその下流分子経路について明らかにした。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
IMiDsの抗多発性骨髄腫作用を担うCRBNの存在が明らかになってからは、その作用の中核を担うようなIMiDs依存的なCRL4CRBNの分解基質が解明されてきた一方で、他の薬剤との併用効果の分子機構については、解明が遅れている。今回、IMiDsとHDAC阻害剤の併用における下流経路の一端が明らかとなった。これらを標的としたHDAC阻害剤やIMiDsの新たなプロトコール改善や適応拡大、また、応用的な後続研究の礎となりえる。
|
