肝内胆管癌におけるDNAメチル化とIDH変異に関する包括的検討

• 研究課題/領域番号: 20K16418
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮田 辰徳 熊本大学, 生命科学研究部(医), 特定研究員 (80594887)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝内胆管癌 / LINE-1 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / IDH変異 / IDH

研究開始時の研究の概要

熊本大学病院におけるICCの切除サンプルを用いて、パイロシークエンス法にてLINE-1のメチル化及びIDH変異の有無について検討を行う。得られた結果を元に、LINE-1のメチル化及びIDH変異の有無と臨床病理学的背景 (年齢、性別、腫瘍マーカー、腫瘍の大きさ、リンパ節転移、脈管侵襲の有無、進行度等)及び肝切除後の予後との関連を統合的に解析する。さらに、LINE-1のメチル化レベルとIDH変異の相互の関連についても併せて評価する。この成果は、LINE-1、IDHの地位の確立と新たな治療ターゲットの発見につながり、ICCの予後予測及び予後改善に重要な意義を持つと考える。

研究成果の概要

肝内胆管癌(ICC)における臨床病理学的因子とLINE-1メチル化レベルの解析において、低メチル化群で有意にリンパ節転移の頻度が高く（p=0.04）、全生存期間で有意に予後不良であった（Log-rank p=0.045）。
次に、IDH変異（IDH1及びIDH2）を72例中9例 (12.5%)にIDH変異を認め、内訳はIDH1変異8例（11.1%）、IDH2変異１例 (1.4%)であった。患者情報を入手できた67例において、臨床病理学的因子とIDH変異の関係について評価したが、両群間で臨床病理学的因子、短期的・長期予後、LINE-1のメチル化レベルに統計学的な有意差は認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ICCは予後不良な肝がんの一組織型である。術後も早期に再発することから、その予後を予測し再発や予後が不良なICCを同定することは重要である。本研究により、ICCのLINE-1メチル化が低い症例はリンパ節転移が有意に多く、肝切除後の予後が悪かった。しかしながら、IDH変異との関連は示されなかった。より大きなサンプルを用いてLINE-1メチル化を用いたICCの予後予測についてさらなる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Gut microbial trimethylamine is elevated in alcohol-associated hepatitis and contributes to ethanol-induced liver injury in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Helsley RN, Miyata T, Kadam A, Nagy LE, Brown JM et al.
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.76554
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nontumor related risk score: A new tool to improve prediction of prognosis after hepatectomy for colorectal liver metastases (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Margonis GA, Miyata T, Pawlik TM et al.
  • 雑誌名: Surgery 巻: - 号: 6 ページ: 1580-1587
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.01.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of a newly developed bioabsorbable pancreatic clip for distal pancreatectomy in swine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yo-ichi、Yamao Takanobu、Nakao Yosuke、Miyata Tatsunori、Ikegami Yasuhiro、Yamane Soichiro、Ito Taiga、Furukawa Taku、Cho Jaeyong、Wu Fanqi、Fujie Yasumitsu、Arima Mitsuru、Aishima Shinichi、Ijima Hiroyuki、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: - 号: 7 ページ: 1109-1114
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02435-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Ring Drape and Unused Sterile Instruments for Incisional SSI After Hepatectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: YUSA TOSHIHIKO、YAMASHITA YO-ICHI、NITTA HIDETOSHI、NAKAO YOSUKE、ITOYAMA RUMI、KITANO YUKI、KAIDA TAKAYOSHI、MIYATA TATSUNORI、MIMA KOSUKE、IMAI KATSUNORI、HAYASHI HIROMITSU、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 2 ページ: 1007-1012
  • DOI: 10.21873/anticanres.15561
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol Consumption Is Associated with Poor Prognosis in Obese Patients with COVID-19: A Mendelian Randomization Study Using UK Biobank (2021)
  • 著者名/発表者名: Fan Xiude、Liu Zhengwen、Poulsen Kyle L.、Wu Xiaoqin、Miyata Tatsunori、Dasarathy Srinivasan、Rotroff Daniel M.、Nagy Laura E.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 5 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.3390/nu13051592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a MicroRNA‐E3 Ubiquitin Ligase Regulatory Network for Hepatocyte Death in Alcohol‐Associated Hepatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fan Xiude、Wu Jianguo、Poulsen Kyle L.、Kim Adam、Wu Xiaoqin、Huang Emily、Miyata Tatsunori、Sanz‐Garcia Carlos、Nagy Laura E.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 5 号: 5 ページ: 830-845
  • DOI: 10.1002/hep4.1677
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in precision medicine for pancreatic ductal adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hiromitsu、Higashi Takaaki、Miyata Tatsunori、Yamashita Yo‐ichi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 号: 4 ページ: 457-466
  • DOI: 10.1002/ags3.12436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 523 ページ: 29-42
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Impact of Histologic Liver Inflammation on Oncology and the Prognosis of Patients Undergoing Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Hayashi Hiromitsu、Yamashita Yo-ichi、Matsumura Kazuki、Higashi Takaaki、Imai Katsunori、Nitta Hidetoshi、Chikamoto Akira、Beppu Toru、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 29 号: 2 ページ: 893-902
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10706-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of prognostic efficacy of albumin‐bilirubin grade and Child‐Pugh score according to liver fibrosis in hepatocellular carcinoma patients with Child‐Pugh A following hepatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Yamashita Yo‐ichi、Arima Kota、Higashi Takaaki、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Nitta Hidetoshi、Chikamoto Akira、Beppu Toru、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 6 号: 1 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1002/ags3.12498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion Surgery for Hepatocellular Carcinoma Following Molecular Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: YAMAMURA KENSUKE、BEPPU TORU、MIYATA TATSUNORI、OKABE HIROHISA、NITTA HIDETOSHI、IMAI KATSUNORI、HAYASHI HIROMITSU、AKAHOSHI SHINICHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 号: 1 ページ: 35-44
  • DOI: 10.21873/anticanres.15454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential role of MLKL in alcohol-associated and non?alcohol-associated fatty liver diseases in mice and humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Wu X, Fan X, Huang E, Sanz-Garcia C, Ross CKC, Roychowdhury S, Bellar A, McMullen MR, Dasarathy J, Allende DS, Caballeria J, Sancho-Bru P, McClain CJ, Mitchell M, McCullough AJ, Radaeva S, Barton B, Szabo G, Dasarathy S, Nagy LE
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 4
  • DOI: 10.1172/jci.insight.140180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High ARHGEF2 (GEF-H1) Expression is Associated with Poor Prognosis Via Cell Cycle Regulation in Patients with Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao Yosuke、Nakagawa Shigeki、Yamashita Yo-ichi、Umezaki Naoki、Okamoto Yuya、Ogata Yoko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Itoyama Rumi、Yusa Toshihiko、Yamashita Kohei、Miyata Tatsunori、Okabe Hirohisa、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: － 号: 8 ページ: 4733-4743
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09383-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Acid Suppressants on the Risk of COVID-19: A Propensity Score-Matched Study Using UK Biobank (2021)
  • 著者名/発表者名: Fan Xiude、Liu Zhengwen、Miyata Tatsunori、Dasarathy Srinivasan、Rotroff Daniel M.、Wu Xiaoqin、Poulsen Kyle L.、Nagy Laura E.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 1 ページ: 455-458.e5
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed cell death in alcohol-associated liver disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Nagy Laura E.
  • 雑誌名: Clinical and Molecular Hepatology 巻: 26 号: 4 ページ: 618-625
  • DOI: 10.3350/cmh.2020.0142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASO Author Reflections: Prognostic Value of the Preoperative Tumor Marker Index in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Retrospective Single Institutional Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Hayashi Hiromitsu、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: S3 ページ: 903-904
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09039-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Value of the Preoperative Tumor Marker Index in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Retrospective Single-Institution Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyata Tatsunori、Hayashi Hiromitsu、Yamashita Yo-ichi、Matsumura Kazuki、Nakao Yosuke、Itoyama Rumi、Yamao Takanobu、Tsukamoto Masayo、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 3 ページ: 1572-1580
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09022-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 12-chemokine signature, a predictor of tumor recurrence in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Ryuma、Nakagawa Shigeki、Sakamoto Yasuo、Nakamura Kenichi、Naseem Madiha、Izumi Daisuke、Kosumi Keisuke、Taki Katsunobu、Higashi Takaaki、Miyata Tatsunori、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Baba Hideo、Lenz Heinz-Josef
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 147(2) 号: 2 ページ: 532-541
  • DOI: 10.1002/ijc.32982
  • 査読あり