| 研究課題/領域番号 |
20K16452
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
米田 竜馬 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00734881)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | ALS / m6A修飾 / 核酸医薬 / FUS / lncRNA / LLPS / TLS/FUS / 相分離 / cyclin D1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではlncRNAを基盤にした神経変性疾患に対する核酸医薬シードを開発することを目指す。神経変性疾患では神経細胞がアポトーシスを起こし発症へとつながる。その原因は多岐に渡るが、本研究では「cyclin D1の過剰発現」と「RNA結合タンパク質(RBP)の繊維化」に注目する。Cyclin D1は細胞周期を司る因子で、その過剰発現は神経細胞の細胞周期を再活性化しアポトーシスを誘発する。またRBPは繊維化することでアポトーシスへと導く。cyclin D1の発現とRBPの繊維化を同時に抑制する配列をlncRNAの中から見出し効果を検証することで、神経変性疾患の治療につながることが期待できる。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子であるFUSの、凝集体形成を阻害するRNA配列を探索した。その結果、20ntのRNA配列にm6A修飾というメチル化修飾を入れることで、その凝集体形成阻害効果が大幅に増強されることを見出した。m6A修飾RNAによる、FUSの凝集体形成の阻害効果は、さまざまな細胞株で確認しており、その普遍性が確認できた。またoff target効果を細胞増殖で検証したところ、導入したm6A修飾RNA自体には細胞毒性がないことも確認した。これらの結果より、FUSを原因とするALSの核酸医薬シードとして、非常に有効なRNA配列を同定することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALSはいまだに治療法が確立されていない難病の一つである。孤発性と家族性とがあり、FUSはその両方に関わっているとされる。FUSを含むRNA結合タンパク質は、多くの神経変性疾患の原因遺伝子とされており、これらのタンパク質が細胞質で凝集体を形成することが、発症の一因とされている。したがって、これらの凝集体形成を阻害する薬剤の探究が急務である。我々が同定したRNA配列は、FUSに特異的に結合してその相分離を阻害する。この研究を進めていけば、ALSのみならず、その他の神経変性疾患をターゲットとした核酸医薬の開発へとつながる。
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