| 研究課題/領域番号 |
20K16614
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
梶田 裕貴 東北大学, 医学系研究科, 助手 (00791849)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | ＧＡＢＡ / てんかん / ソマトスタチン / キンドリング / 不安様行動 / 行動実験 / ラット / GABA / 不安障害 / GAD65 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
GABAによる神経発火の抑制は正常な脳機能の維持に不可欠であり、その異常は不安障害やてんかん発作などの疾患の原因となると考えられる。連続電気刺激（ECS; ECTの動物モデル）とキンドリング刺激は共に、脳に刺激を繰り返すことで、脳内変化を引き起こすことが目的であるが、GABA神経に対する効果は背反であり、その理由は不明である。
本研究ではECSとキンドリング刺激による効果の違いが何によって生じるのかを明らかにすることで、より副作用の少ないECT開発や、てんかん発作の原因解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究を通して、ペンチレンテトラゾールを用いたキンドリングにおいて、短期間では、痙攣抵抗性を誘導し、長期間では痙攣感受性を増加させるという反対の現象を誘導することが明らかになった。
このときの脳内変化では、短期間投与後の海馬ＣＡ１のソマトスタチン陽性細胞においてＧＡＢＡ合成酵素の１つであるＧＡＤ６５が増加していることが分かった。一方で、ＧＡＤ６７、ＧＡＢＡ受容体やトランスポーターには顕著な変化は見られなかった。長期間投与ではＧＡＤ６５発現はコントロール群と同程度まで戻っていた。ソマトスタチン陽性細胞は定常状態ではＧＡＤ６５の発現量は他のサブタイプと比べて、多くはないが、痙攣誘発刺激に応答して、一過性にＧＡＤ６５を増やし、海馬神経回路の抑制に関与していると考えられる。また、これらのダイナミックな変化は、抑制性細胞数の変化ではなく、発現する酵素量による可逆的な変化である。
行動変化においては短期間のＰＴＺ投与で不安様行動が減少していることが、オープンフィールド試験、明暗箱試験、高架式十字迷路試験で、明らかになった。この抗不安効果は長期投与後にはベースまで戻っており、痙攣ステージやＧＡＤ６５の発現変化と相関関係を示した。
これらの結果から、連続的な刺激が脳に加えられると、抑制性細胞の中のソマトスタチン陽性細胞特異的にＧＡＤ６５が増加し、それが痙攣や不安様行動の抑制に関与している可能性が示唆された。今後の研究では、この経路の続きをを更に追及していく必要がある。
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