小児ネフローゼ症候群とHLA class IIに関する病態解明研究

• 研究課題/領域番号: 20K16892
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30754593)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小児ネフローゼ症候群 / ステロイド感受性ネフローゼ症候群 / 自己抗体 / HLA class II / ネフリン / NPHS1 / 小児特発性ネフローゼ症候群 / HLA

研究開始時の研究の概要

小児特発性ネフローゼ症候群（INS）は、最も発症頻度の高い小児慢性腎疾患であり、病態解明とそれに基づいた根本療法の開発が急務である。申請者らは小児SSNSを対象としたゲノムワイド関連解析(GWAS)においてHLA class II risk/protective alleleの存在と、腎糸球体スリット膜の重要構成因子であるネフリンをコードするNPHS1が疾患感受性遺伝子であることを明らかとした。本研究では、HLA class II alleleがネフリンを提示する細胞・マウスの各実験系を用いて小児SSNSの病態を解明し、根本治療開発の足掛かりとする。

研究成果の概要

小児のネフローゼ症候群の多くはステロイド投与により寛解が得られるステロイド感受性ネフローゼ症候群（SSNS）である。小児SSNSには免疫に関係するHLA class IIや腎糸球体のネフリンをコードするNPHS1が関係していることが明らかになっている。HLA class IIは急性炎症などの免疫学的な刺激の存在下では異所性発現することが知られている。本研究では小児SSNS発症にこのHLA class IIの異所性発現が関わっている可能性に着目し、ネフリンを抗原として提示をしやすいHLAclassIIの同定を行った。また、ネフリン/HLA classIIの複合体に反応する自己抗体の探索も行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児ネフローゼ症候群において、日本人や欧米人において報告されているHLA class IIのRisk alleleによりコードされるHLA-DR分子はProtective alleleによりコードされるHLA-DR分子に比較し、ネフリンを抗原として呈示しやすい傾向があることが明らかになった。また、ネフリンやHLA class IIの複合体に対する自己抗体が存在する可能性が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Steroid resistant nephrotic syndrome with collapsing focal segmental glomerulosclerosis in a 12-year-old Japanese female after SARS-CoV-2 vaccination (2023)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Ueda Chika、Kitakado Hideaki、Yoshikawa Norishige、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Journal of Nephrology 巻: online ahead of print 号: 5 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1007/s40620-023-01577-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] An updated view of the pathogenesis of steroid-sensitive nephrotic syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: - 号: 9 ページ: 1957-1965
  • DOI: 10.1007/s00467-021-05401-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cite Share Detecting MUC1 Variants in Patients Clinicopathologically Diagnosed With Having Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada E, Morisada N, Horinouchi T, Fujii H, Tsuji T, Miura M, Katori H, Kitagawa M, Morozumi K, Toriyama T, Nakamura Y, Nishikomori R, Nagai S, Kondo A, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Nagano C, Yamamura T, Ishimori S, Usui J, Yamagata K, Iijima K, Imasawa T, Nozu K.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 7 号: 4 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.12.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clear Evidence of <i>LAMA5</i> Gene Biallelic Truncating Variants Causing Infantile Nephrotic Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Yukimasa、Nagano China、Sekiguchi Kiyotoshi、Tashiro Atsushi、Sugawara Noriko、Sakaguchi Haruhide、Umeda Chisato、Aoto Yuya、Ishiko Shinya、Rossanti Rini、Sakakibara Nana、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Kondo Atsushi、Nagai Sadayuki、Nagase Hiroaki、Iijima Kazumoto、Miner Jeffrey H.、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2 号: 12 ページ: 1968-1978
  • DOI: 10.34067/kid.0004952021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Jia Xiaoyuan、Yamamura Tomohiko、et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 号: 5 ページ: 1308-1322
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glomerular galactose-deficient IgA1 expression analysis in pediatric patients with glomerular diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishiko Shinya、Horinouchi Tomoko、Fujimaru Rika、Shima Yuko et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71101-y
  • NAID: 120006954852
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Twelve-year-old girl with steroid resistant nephrotic syndrome with collapsing focal segmental glomerulosclerosis after COVID-19 vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda C, Horinouchi T, Kitakado H et al.
  • 学会等名: ASN kidney week 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 15.Treatment with antisense-oligonucleotide or splicing regulating proteins for X-linked Alport syndrome cases with deep intronic variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko, Yamamura Tomohiko, Nagai Sadayuki, Kondo Atsushi, Aoto Yuya, Okada Eri, Rossanti Rini, Sakakibara Nana, Nagano China, Ninchoji Takeshi, Iijima Kazumoto, Nozu Kandai
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 16.小児から成人へのシームレスなネフローゼ診療 単一遺伝子異常と小児および成人におけるネフローゼ症候群 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子, 野津 寛大, 長野 智那, 飯島 一誠
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Alport syndrome UP TO DATE 2 Genetics and novel treatment Tomoko (2021)
  • 著者名/発表者名: HORINOUCHI, Kandai NOZU, Tomohiko YAMAMURA and Kazumoto IIJIMA
  • 学会等名: The 18thJAPAN-KOREA-CHINA Pediatric Nephrology Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel nephrin protein/HLA classII complexes: A new mechanism of steroid sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Horinouchi, China Nagano, Tomohiko Yamamura, Masako Kohyama, Kandai Nozu, Kazumoto Iijima, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] Novel nephrin protein/HLA class II complexes: A new mechanism of steroid sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Horinouchi, Sadayuki Nagai, Atsushi Kondo, Yuya Aoto, Shinya Ishiko, Rini Rossanti, Nana Sakakibara, China Nagano, Tomohiko Yamamura, Takeshi Ninchoji, Kandai Nozu, Kazumoto Iijima
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney week 2020
  • 国際学会
• [図書] 6.【～エキスパートの経験に学ぶ～小児科Decision Making】腎・泌尿器に関する病態 蛋白尿(解説/特集) (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子, 野津 寛大, 飯島 一誠
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 3.【腎疾患-エキスパートへの質問で学ぶ診療のキホンと最新情報】遺伝性腎疾患 遺伝学的検査をすべき成人の遺伝性腎疾患について教えてください(解説/特集) (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀之内智子, 野津寛大
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [学会・シンポジウム開催] ASN kidney week 2022 (2022)