ペア型免疫受容体による肝臓虚血再灌流障害の制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K17000
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 殷 恩智 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (70844786)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 虚血再灌流障害 / 肝臓 / ペア型免疫受容体 / 肝臓虚血再灌流障害

研究開始時の研究の概要

肝臓手術の成功には虚血再灌流障害の制御が不可欠である。常在性クッパー細胞と局所に動員される単球/マクロファージや好中球が肝臓虚血再灌流障害の制御に重要な役割を担うが、その制御メカニズムの解明は不十分である。ペア型免疫受容体は、細胞外領域に相同性の高い構造を持ち、免疫細胞の活性化を促進あるいは抑制する。
本研究は好中球や単球/マクロファージに発現するペア型免疫受容体に着目して、肝臓虚血再還流障害の分子機序を解明することを目指す。

研究成果の概要

肝臓虚血再灌流障害のマウスモデルを利用して、野生型マウス、特定の抑制型受容体欠損マウス、特定の活性化型受容体欠損マウスの病態を比較解析した。解析した抑制型受容体の欠損は肝臓虚血再灌流障害に明らかな影響を及ぼさなかった。他方、解析した活性化型受容体の欠損により、再灌流後の肝臓へ集積する好中球数や肝臓組織における炎症性サイトカイン量は低下し、肝臓障害も軽減した。従って、好中球に限局して発現する特定の活性化型受容体は肝臓虚血再灌流障害を悪化させる働きがあることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、ペア型免疫受容体ファミリーに属する特定の活性化型受容体が肝臓虚血再灌流障害を悪化させる働きをもつことが明らかになった。好中球に特異的に発現する活性化型受容体が虚血再灌流した肝臓への好中球集積を促進し、炎症を誘導し、肝障害を悪化させると考えられた。これらの研究成果は、肝臓虚血再灌流障害の病態機序の解明と予防・治療法の開発につながり、学術的意義と社会的意義を有すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of therapeutic potential of monocytic myeloid-derived suppressor cells in cardiac allotransplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Fujimoto, Koichiro Uchida, EnzhiYin, Jun Zhu, Yuko Kojima, Masateru Uchiyama, Yasuto Yamamoto, Hisashi Bashuda, Ryu Matsumoto, Koji Tokushige, Masaki Harada, Takenori Inomata, Jiro Kitaura, Akira Murakami, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda.
  • 雑誌名: Transplant Immunology 巻: 67 ページ: 101405-101405
  • DOI: 10.1016/j.trim.2021.101405
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/b688fd25-c4da-4be1-8b65-c586b81e5ee3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-CD321 antibody immunotherapy protects liver against ischemia and reperfusion-induced injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Takeshi Fukuhara, Kazuyoshi Takeda, Yuko Kojima, Kyoko Fukuhara, Kenichi Ikejima, Hisashi Bashuda, Jiro Kitaura, Hideo Yagita, Ko Okumura, Koichiro Uchida
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6322 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85001-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CD321 mAb（90G4）protects liver via inhibiting neutrophil infiltration in murine hepatic ischemia reperfusion model. (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田浩一郎, 殷 恩智, 場集田 寿, 竹田和由, 奥村 康.
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会