C型肝炎SVR後発癌/肝線維化非改善に関与する因子の同定と治療応用

• 研究課題/領域番号: 20K17008
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 川岸 直樹 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (90849374)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: HCV / 肝癌 / 肝線維化 / angiopoietin2 / HCC / アンギオポイエチン２ / DAA / 肝発がん

研究開始時の研究の概要

慢性C型肝炎に対するSVR症例は多くが肝線維化の改善と肝発癌率の低下が期待されるが一部の症例においてはSVR後も肝線維化悪化・肝発癌が認めらえる。SVR後の肝線維化悪化、肝発癌を予測因子については十分に明らかとされていない。申請者はSVR後発癌と強く関連する1) SVR後肝線維化改善と関与するmiRNA 発現変化を複数同定し、同miRNAが肝星細胞の非活性化を介して抗線維化作用を有する事 2)肝線維化非改善と門脈圧亢進を介したangiopoietin2発現上昇が関連する事を同定した。申請者が独自に明らかにしたSVR後肝線維化悪化関連因子の病態進展への関与を明らかとし新規治療法開発の萌芽とする

研究成果の概要

SVR後発癌と強く関連する1) SVR後肝線維化改善と関与するmiRNA 発現変化を複数同定し、同miRNAが肝星細胞の非活性化を介して抗線維化作用を有する事を明らかにした。これら、miRNAを肝線維化モデルマウスに投与し、肝線維化を抑制する可能性を明らかにした。更に、肝線維化非改善と門脈圧亢進を介したANG2発現上昇が関連する事を同定した。さらに、長期観察例においてもANG2発現上が、肝線維化非改善と関連する事を明らかにし報告した.また、肝線維化非改善は肝発癌と関連する可能性を考慮して、SVR後の発癌とANG2発現上昇との関連を検討し、ANG2発現上昇が肝発癌と関連する事を明らかにした.

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性C型肝炎に対する、Direct Acting Antiviral(DAA)の登場により治療の安全性・効果は飛躍的に上昇し非代償性肝硬変症例を含め大多数の症例においてウイルス学的著効(SVR)が得られるようになった。SVR症例は、多くが肝線維化の改善と肝発癌率の低下が期待されるが一部の症例においてはSVR後も肝線維化悪化・肝発癌が認めらえる。しかしながら、現在までにSVR後の肝線維化悪化、肝発癌を予測する因子については十分に明らかとされていない。今研究で得られた結果により、SVR後発癌予防、肝線維化改善のターゲットの同定と治療応用への萌芽的知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis C virus eradication by direct‐acting antivirals causes a simultaneous increase in the prevalence of fatty liver and hyper low‐density lipoprotein cholesterolemia without an increase in body weight (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Sho Takuya et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 595-606
  • DOI: 10.1111/hepr.13899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Angiopoietin-2 Predicts the Occurrence and Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Baba Masaru、Furuya Ken、Maehara Osamu、Ohnishi Shunsuke、Yoshida Sonoe、Fu Qingjie、Yang Zijian、Hosoda Shunichi、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Suzuki Kazuharu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Viruses 巻: 15 号: 1 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/v15010181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic tenofovir alafenamide for hepatitis B virus reactivation and reactivation‐related hepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 95 号: 2
  • DOI: 10.1002/jmv.28452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum IL-1β predicts de novo hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C, not during anti-cancer/immunosuppressive therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21315-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Effect on Liver Functional Reserve of Atezolizumab and Bevacizumab for Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Patients Who Do Not Meet Eligibility Criteria of IMbrave150 (2022)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya et al.,
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 16 ページ: 3938-3938
  • DOI: 10.3390/cancers14163938
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overestimated Renal Function in Patients with Liver Cirrhosis Predicts Poor Prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 603-613
  • DOI: 10.1111/hepr.13765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen reduction with interferon-lambda 3 induction in chronic hepatitis B patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Ogawa K, Morikawa K, Kubo A, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Shigesawa T, Shimazaki T, Kimura M, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Nakai M, Sho T, Suda G, Natsuizaka M, Ono K, Murata K, Sugiyama M, Mizokami M, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 52 号: 7 ページ: 586-596
  • DOI: 10.1111/hepr.13768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the estimated renal function after hepatitis C virus eradication with direct-acting antiviral agents: Impact of changes in skeletal muscle mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: in press 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/jvh.13484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa T, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Furuya K, Baba M, Kitagataya T, Suzuki K, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(3) 号: 3 ページ: e0247728-e0247728
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9207-9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3633-3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 9 ページ: 979-989
  • DOI: 10.1111/hepr.13693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenofovir-disoproxil-fumarate modulates lipid metabolism via hepatic CD36/PPAR-alpha activation in hepatitis B virus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Suda G, Yamamoto Y, Furuya K, Baba M, Nakamura A, Miyoshi H, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Kitagataya T, Yamamoto K, Shigesawa T, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56 号: 2 ページ: 168-180
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01750-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum angiopoietin‐2 level predicts non‐regression of liver stiffness measurement‐based liver fibrosis stage after direct‐acting antiviral therapy for hepatitis C (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 6 ページ: 671-681
  • DOI: 10.1111/hepr.13490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline angiopoietin‐2 and FGF19 levels predict treatment response in patients receiving multikinase inhibitors for hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa Taku、Suda Goki、Kimura Megumi、Shimazaki Tomoe、Maehara Osamu、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 4 号: 5 ページ: 880-888
  • DOI: 10.1002/jgh3.12339
  • 査読あり / オープンアクセス