CD4陽性キラーT細胞の走化性を誘導する新規肝がん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17018
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 内藤 達志 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (60529329)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: CD4陽性キラーT細胞 / 肝癌 / ケモカイン / 多重染色 / 次世代シーケンサー / 肝がん / 多重免疫染色

研究開始時の研究の概要

肝細胞癌は予後不良な癌腫であり、集学的治療の開発が望まれている。一方、近年ヘルパーT 細胞とは異なり細胞傷害活性を有するCD4 陽性キラーT 細胞（CD4+ CTL）の存在が注目されている。申請者らはこれまでに、化学療法時の抗腫瘍効果に対するCD4+ CTLの関与及びその遊走因子としてのケモカインCCL3を明らかにしてきた。本研究では、マウス同所性肝細胞癌モデルとヒト肝細胞癌組織を用いて、CD4+ CTL 及び他のT 細胞サブセットの動態を経時的に解析する。さらに、ケモカインによるCD4+ CTL を介した抗腫瘍活性の増強効果を明らかにし、ケモカイン制御による新規の抗癌治療法の確立を目指す。

研究成果の概要

本研究は、免疫のヘルパー作用を有すると考えられてきたCD4陽性細胞の中で、新規に認識されつつある直接細胞傷害活性を有するCD4陽性キラーT 細胞（CD4+CTL）の肝癌腫瘍組織内での動態を明らかにするものである。研究期間においてマウス肝癌細胞株BNL 1ME A.7R.1 （BNL）のマウス同所性肝癌モデルを確立した。同時7色の多重染色を行えるTSA免疫組織化学染色を用いて、CD4+CTL、CD8+CTL、ヘルパーT細胞、制御性T細胞、マクロファージといった免疫細胞の腫瘍内局在とポピュレーションを解析した。また、背景肝と肝癌でのT細胞の局在の違いを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌腫瘍組織において背景肝と腫瘍部で異なる免疫細胞が分布していることが明らかとなった。T細胞およびマクロファージにおいても、腫瘍の進展と制御において形態・役割の異なった細胞が存在し関与していることが示唆された。白血球を遊走させるケモカインを制御することで、癌部にCD4+CTLを誘導するという新たな治療戦略が考えられる。本研究成果は、再発を繰り返す予後不良な癌腫である肝細胞癌において新規の抗癌治療法の確立に寄与するという社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Successful early diagnosis of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma manifesting as chronic diarrhea and hypokalemia using video capsule endoscopy and double-balloon enteroscopy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Nosaka T, Takahashi K, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Imamura Y, Yamauchi T, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 15(5) 号: 5 ページ: 913-919
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01676-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cholesterol crystal embolism in multiple organs after transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: An autopsy case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamashita J, Nosaka T, Takahashi K, Naito T, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Hiramatsu K, Kobayashi M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 101(39) 号: 39 ページ: e30769-e30769
  • DOI: 10.1097/md.0000000000030769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of eosinophilic gastritis induced by nivolumab therapy for metastatic melanoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuji A, Hiramatsu K, Namikawa S, Yamamoto A, Midori Y, Murata Y, Tanaka T, Nosaka T, Naito T, Takahashi K, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Imamura Y, Iino S, Hasegawa M, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 5(5) 号: 5 ページ: 876-880
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01680-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly onset congenital hepatic fibrosis with portal hypertension diagnosed after recurrent cholangitis: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Nosaka Takuto、Naito Tatsushi、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Harada Kenichi、Naiki Hironobu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 15 号: 3 ページ: 611-616
  • DOI: 10.1007/s12328-022-01620-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of immune checkpoint inhibitor-related colitis with a distinctive endoscopic finding of colonic pseudolipomatosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Naito Tatsushi、Nosaka Takuto、Takahashi Kazuto、Ofuji Kazuya、Matsuda Hidetaka、Ohtani Masahiro、Hiramatsu Katsushi、Imamura Yoshiaki、Ishizuka Tamotsu、Nakamoto Yasunari
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 14 号: 5 ページ: 1431-1436
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01459-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 大腸内視鏡検査におけるAIを用いたレポート作成支援システム(AR-C1)の有用性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 内藤 達志，平松 活志，中本 安成
  • 学会等名: 第101回 日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 新生児・乳児消化管アレルギーの診断における内視鏡検査の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内藤達志，平松活志，中本安成
  • 学会等名: 第107回 消化器病学会総会
• [学会発表] Usefulness of DBE EN-580XP, a slim double-balloon endoscope, in pediatric colonoscopy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Nait, Katsushi Hiramatsu, Yasunari Nakamoto
  • 学会等名: 第101回 日本消化器内視鏡学会