肝細胞癌幹細胞におけるレンバチニブ耐性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17039
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 前原 経 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (80836338)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / レンバチニブ / 肝細胞癌 / がん幹細胞

研究開始時の研究の概要

肝細胞癌(HCC)において、lenvatinib耐性細胞の性質や,この細胞とがん幹細胞(CSCs)との関係性を検証した報告はこれまでに存在しない。そこで、本研究ではlenvatinib耐性細胞の性質やCSCsとの関係性をsorafenib耐性細胞と比較し、それぞれの耐性細胞の特異性と共通性を明らかにすることを目的として遂行される。この解明は、lenvatinib不応例を含むHCCに対する治療最適化や新規治療法開発に繋がる可能性がある。

研究成果の概要

研究期間を通した成果を以下に列挙する。
①HCC細胞株に対してlenvatinib,sorafenibの耐性細胞を作成した。②耐性細胞におけるCSCs(CD133high/CD44high)の割合はsor耐性細胞とlen耐性細胞では異なる結果となり、耐性の性質が違なることが示唆された。③sor,len耐性細胞は親細胞と比較して優れた腫瘍形成能を有していたものの耐性細胞間では有意な差は認められなかった。④耐性細胞における遺伝子発現の変化を網羅解析し、耐性細胞に共通する候補遺伝子の耐性への影響をin vitroで検討した結果、候補遺伝子A,B,Cが協調して耐性に関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HCCにおいてsorafenib耐性細胞とCSCsとの関連を報告した研究は数多く存在する一方で、lenvatinib耐性細胞の性質やCSCsとの関係性を検証した報告はこれまでに報告が少なかった。さらに、それぞれの薬剤の耐性細胞同士を比較検討した報告もなかったため本研究を実施した。実際、lenvatinib耐性細胞とsorafenib耐性細胞の性質やCSCsとの関係性には特異性と共通性があることが一部ではあるが明らかになった。この解明は、lenvatinib不応例を含むHCCに対する治療最適化や新規治療法開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Resistance to Atezolizumab Plus Bevacizumab Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、Maehara Osamu、Ohara Masatsugu、Yoda Tomoka、Sasaki Takashi、Kohya Risako、Yoshida Sonoe、Hosoda Shunichi、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 3 ページ: 593-593
  • DOI: 10.3390/cancers15030593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low baseline CXCL9 predicts early progressive disease in unresectable HCC with atezolizumab plus bevacizumab treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosoda S、Suda G、Sho T、Ogawa K、Kimura M、Yang Z、Yoshida S、Kubo A、Tokuchi Y、Kitagataya T、Maehara O、Ohnishi S、Nakamura A、Yamada R、Ohara M、Kawagishi N、Natsuizaka M、Nakai M、Morikawa K、Furuya K、Baba M、Yamamoto Y、Suzuki K、Izumi T、Meguro T、Terashita K、Ito J、Miyagishima T、Sakamoto N
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: - 号: 2 ページ: 156-170
  • DOI: 10.1159/000527759
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Lenvatinib Predict the Post Progressive Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 232-232
  • DOI: 10.3390/cancers14010232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3633-3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGFR2 maintains cancer cell differentiation via AKT signaling in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Shigesawa Taku、Kanbe Gouki、Kimura Megumi、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Nakai Masato、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohashi Shinya、Kagawa Shingo、Kinugasa Hideaki、Naganuma Seiji、Okubo Naoto、Ohnishi Shunsuke、Takeda Hiroshi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 22 号: 5-6 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1939638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa T, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Furuya K, Baba M, Kitagataya T, Suzuki K, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(3) 号: 3 ページ: e0247728-e0247728
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenvatinib suppresses cancer stem-like cells in HCC by inhibiting FGFR1-3 signaling, but not FGFR4 signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa Taku、Morikawa Kenichi et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42 号: 1 ページ: 58-69
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sequential changes in growth factors during Lenvatinib treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Suda G, Maehara O, Ogawa K, Kubo A, Toshida S, Tokuchi Y, Kimura M, Kitagataya T, Sho T, Shigesawa T, Yamada R, Nakai M, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 学会等名: 第2回 International Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Lenvatinib suppresses cancer stem-like cells in HCC by inhibiting FGFR1-3 signaling, but not FGFR4 signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原経、夏井坂光輝、大西俊介、坂本直哉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会