インジゴ化合物による新規原発性硬化性胆管炎治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17062
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷木 信仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20627129)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: AhR / 原発性硬化性胆管炎 / 青黛

研究開始時の研究の概要

原発性硬化性胆管炎(PSC, Primary Sclerosing Cholangilitis)の新規治療の開発が求められている。PSC患者ではしばしば潰瘍性大腸炎(UC, ulcerative colitis)を合併し、PSCの病態形成にUCが深く関わるとされる。本研究では、UCに対して有効な生薬である青黛のPSCに対する有効性を検証する。また、青黛はインジゴなどのAryl hydrocarbon receptor (AhR)リガンドを主成分とすることから、AhRがPSCの病態形成に与える役割を、免疫細胞、上皮細胞、腸内細菌叢およびその相互作用を細胞生物学的に理解することを目指す。

研究成果の概要

原発性硬化性胆管炎(PSC, Primary Sclerosing Cholangilitis)には有効な治療法がなく、新規治療開発が求められている。PSC患者ではしばしば炎症性腸疾患を合併するが、本検討においては潰瘍性大腸炎に対して有効なAryl hydrocarbon receptor (AhR)リガンドを含む生薬である青黛を用い、PSCに対する有効性を検証した。青黛は薬剤誘発性および胆汁うっ滞性PSCモデルマウスにおける胆管障害をAhR依存的に軽減することを見出した。今後、青黛およびAhRがPSCの病態形成に与える影響を明らかにし、PSCに対する創薬シーズとして発信することを目的とする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PSCは肝内外胆管のびまん性狭窄を生じる慢性炎症性疾患であり、有効な治療法が確立されておらず、進行例では肝移植が唯一の救命法である。肝移植に関しては脳死肝移植ドナーの少ない本邦では生体肝移植が主に行われているが、生体肝移植後のPSC再発率が高いことが問題となっており、新たな治療法の開発が求められている。本研究ではAhRリガンドをPSCに対する新たな創薬シーズとして臨床応用に展開するための基盤的研究を行う。本研究ではすでに青黛がAhR依存的にin vivoマウス硬化性胆管炎における病態形成の抑制に寄与することを見出しており、PSCに対する新たな治療を開発するための画期的な知見と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Th17 cells in the liver: balancing autoimmunity and pathogen defense (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniki Nobuhito、Nakamoto Nobuhiro、Chu Po-Sung、Ichikawa Masataka、Teratani Toshiaki、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: - 号: 4 ページ: 509-526
  • DOI: 10.1007/s00281-022-00917-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著