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SNTA1変異による早期再分極症候群発症メカニズムの解明に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 20K17113
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

加藤 浩一  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードBrugada症候群 / SNTA1 / SCN5A / 遺伝性QT延長症候群 / CALM3 / カルモジュリン / 遺伝性不整脈 / QT延長症候群 / ブルガダ症候群 / 心臓イオンチャネル / 心臓ナトリウム電流 / 機能喪失型変異 / 早期再分極症候群 / 心臓突然死
研究開始時の研究の概要

働き盛りの成人が不整脈で突然死する早期再分極症候群(Early Repolarization Syndrome: ERS)の原因は、未だよくわかっていない。心臓ナトリウム(Na)チャネル遺伝子SCN5Aの異常によるNa電流の低下が重要視されているが、SCN5A変異が見つかるケースはERS全体で2割以下で、他の原因遺伝子検索が続いている。ジストロフィン関連タンパクのα-1-Syntrophinは、Naチャネルと結合してその調整を行う。今回我々は、ERSやそれと類似した病型を取る3家系に、3種類のSNTA1遺伝子異常を同定した。これらの変異がどのようにERSを引き起こしたのかを明らかにすることが本研究の目的である。

研究成果の概要

本研究は、遺伝性不整脈の原因となる心臓イオンチャネルの機能異常に、チャネル結合タンパクの遺伝子異常が関与しているという仮説の元で行われている研究の一環である。Brugada症候群家系に同定されたチャネル結合蛋白遺伝子SNTA1の変異に注目して解析したが、培養細胞で変異がもたらすNa電流変化はわずかであった。そこで、並行して行っていた他のチャネル結合蛋白、カルモジュリンの遺伝子CALM3の変異解析にリソースを振り分けた。こちらでは、見つかった変異がK電流にも影響を与えること、それが表現型をやや軽症にしている可能性を報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通して、遺伝性不整脈の原因としてチャネル遺伝子そのものの異常だけでなく、チャネル結合蛋白の遺伝子異常が、疾患の表現型に与える影響というものへの理解がまた一つ深まったといえる。
現状保険適応となっている遺伝性不整脈の遺伝子検査では、チャネル結合蛋白遺伝子の配列を読むことまでは可能だが、その配列異常(遺伝子異常)が実際に検査を受けた患者さんの病態と本当に関係があるのか、あるとすればどのような重症度で、どのような臨床症状を引き起こすのか、などまできちんと評価できる検査機関はない。本研究の成果がそのような臨床での遺伝子検査の結果解釈の一助となれば良いと考えている。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Novel Calmodulin Variant p.E46K Associated With Severe Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Produces Robust Arrhythmogenicity in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes.2023

    • 著者名/発表者名
      Gao J, Makiyama T, Yamamoto Y, Kobayashi T, Aoki H, Maurissen TL, Wuriyanghai Y, Kashiwa A, Imamura T, Aizawa T, Huang H, Kohjitani H, Nishikawa M, Chonabayashi K, Fukuyama M, Manabe H, Nakau K, Wada T, Kato K, Toyoda F, Yoshida Y, Makita N, Woltjen K, Ohno S, Kurebayashi N, Murayama T, Sakurai T, Horie M, Kimura T.
    • 雑誌名

      Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology

      巻: 16 号: 3 ページ: 9999-9999

    • DOI

      10.1161/circep.122.011387

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Non-missense variants of <i>KCNH2</i> show better outcomes in type 2 long QT syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Aizawa Takanori、Wada Yuko、Hasegawa Kanae、Huang Hai、Imamura Tomohiko、Gao Jingshan、Kashiwa Asami、Kohjitani Hirohiko、Fukuyama Megumi、Kato Koichi、Kato Eri Toda、Hisamatsu Takashi、Ohno Seiko、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Horie Minoru
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: 25 号: 4 ページ: 1491-1499

    • DOI

      10.1093/europace/euac269

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Successful Management of a Young Athlete with Type 2 Long QT Syndrome by Genotype-specific Risk Stratification and Bridging Therapy with a Wearable Cardioverter Defibrillator2022

    • 著者名/発表者名
      Kojima Katsumi、Kato Koichi、Fujii Yusuke、Okuyama Yusuke、Ohno Seiko、Ozawa Tomoya、Horie Minoru、Nakagawa Yoshihisa
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 61 号: 8 ページ: 1179-1182

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8093-21

    • NAID

      130008150341

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2022-04-15
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Case report: Vascular graft infection due to Aspergillus species presenting with recurrent vascular occlusion2022

    • 著者名/発表者名
      Tano Ayami、Kato Koichi、Seike Yoshimasa、Matsuda Hitoshi、Suzue Takashi、Kaneko Yoshihiro、Kodama Misato、Sawayama Yuichi、Miyamoto Akashi、Yagi Noriaki、Nakagawa Yoshihisa
    • 雑誌名

      BMC Cardiovascular Disorders

      巻: 22 号: 1 ページ: 02571-73

    • DOI

      10.1186/s12872-022-02571-3

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel CALM3 Variant Causing Calmodulinopathy With Variable Expressivity in a 4-Generation Family2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Koichi、Isbell Holly M.、Fressart Veronique、Denjoy Isabelle、Debbiche Amal、Itoh Hideki、Poinsot Jacques、George Alfred L.、Coulombe Alain、Shea Madeline A.、Guicheney Pascale
    • 雑誌名

      Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology

      巻: 15 号: 3

    • DOI

      10.1161/circep.121.010572

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama Megumi、Horie Minoru、Aoki Hisaaki、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Sawayama Yuichi、Tanaka-Mizuno Sachiko、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Nakagawa Yoshihisa、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: - 号: 9 ページ: 1496-1503

    • DOI

      10.1093/europace/euab320

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] An International Multicenter Cohort Study on β-Blockers for the Treatment of Symptomatic Children With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia2022

    • 著者名/発表者名
      Peltenburg, P. J. Kallas, D. Bos, J. M. Lieve, K. V. V. Franciosi, S. Roston, T. M. Denjoy, I. Sorensen, K. B. Ohno, S. Shimizu, W. Horie, M. Leenhardt, A. Ackerman, M. J. Sanatani, S. van der Werf, C. Wilde, A. A. M.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: 145 号: 5 ページ: 333-344

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.056018

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Sayako、Murayama Takashi、Tetsuo Naoyuki、Hoshiai Minako、Kise Hiroaki、Yoshinaga Masao、Aoki Hisaaki、Fukuyama Megumi、Wuriyanghai Yimin、Wada Yuko、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Sakurai Takashi、Horie Minoru、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: 24 号: 3 ページ: 497-510

    • DOI

      10.1093/europace/euab250

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Correction of cryptic donor site splicing by antisense oligo nucleotides in a case of Brugada syndrome.2023

    • 著者名/発表者名
      Hideyuki Jinzai1, Koichi Kato1, Takeru Makiyama2, Yuichi Sawayama1, Seiko Ohno4, Yoshihisa Nakagawa1, Minoru Horie1
    • 学会等名
      2023 日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Compound heterozygous SCN5A variants caused severe bradyarrhythmia via complex channel-channel interaction.2023

    • 著者名/発表者名
      Ayami Tano1), Koichi Kato2), Hideyuki Jinzai2), Daisuke Fukumoto2), Toru Kubo 3), Seiko Ohno4), Yoshihisa Nakagawa2), Minoru Horie2)
    • 学会等名
      2023 日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Haploinsufficient Variant of KCNH2 Cause Better Arrhythmia Outcome in Patients with Type 2 Long QT Syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Aizawa Takanori , Wada Yuko , Makiyama Takeru , Huang Hai , Imamura Tomohiko , Gao Jingshan , Kashiwa Asami , Kohjitani Hirohiko , Kato Koichi , Ohno Seiko , Kimura Takeshi , Horie Minoru
    • 学会等名
      日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Correction of SCN5A splicing error of Brugada syndrome patient by antisense oligo nucleotides2022

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato1, Hideyuki Jinzai1, Takeru Makiyama2, Yuichi Sawayama1, Ryotaro Kida1, Ryo Kurosawa3, Masahiko Ajiro3, Seiko Ohno4, Yoshihisa Nakagawa1, Minoru Horie1
    • 学会等名
      Asia Pacific Heart Rhythm Society 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Mutant Nav1.5 with dominant-negative effect does not correspond to the severe phenotype2022

    • 著者名/発表者名
      Ayami Tano1), Koichi Kato2), Hideyuki Jinzai2), Daisuke Fukumoto2), Seiko Ohno3), Yoshihisa Nakagawa2), Minoru Horie2)
    • 学会等名
      Asia Pacific Heart Rhythm Society 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Genetic Analysis for Inherited Primary Arrhythmia Syndrome Speaker2022

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato 1、Co-author:Megumi Fukuyama 1、Co-author:Ayami Tano 1、Co-author:Keiko Sonoda 2、Co-author: Koichiro Takayama 2、Co-author:Dimitar P Zankov 2、Co-author:Minoru Horie 1、Co-author:Takeru Makiyama 3、Co- author:Yoshihisa Nakagawa 1、Co-author:Seiko Ohno 2
    • 学会等名
      日本不整脈心電学会 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] LMNA missense mutation causes nonsense-mediated mRNA decay and severe dilated cardiomyopathy.2021

    • 著者名/発表者名
      Koichi Kato , Seiko Ohno , Keiko Sonoda , Takeru Makiyama , Tomoya Ozawa , Yoshihisa Nakagawa , Minoru Horie
    • 学会等名
      日本不整脈心電学会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] A Synonymous SCN5A Variant p.E446E Causing Brugada Syndrome via Cryptic Donor Site Splicing2021

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama、Koichi Kato、Masahiko Ajiro、 Ryo Kurosawa、Megumi Fukuyama、Seiko Ohno、 Yoshihisa Nakagawa、Minoru Horie
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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