気管支喘息、COPDの新規バイオマーカーの探索：NGAL、sRAGEに着目して

• 研究課題/領域番号: 20K17176
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松崎 博崇 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00782187)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ACO / 喘息 / COPD / バイオマーカー / Ⅱ型肺胞上皮細胞 / NGAL / RAGE / 気管支喘息 / 気道上皮細胞 / asthma

研究開始時の研究の概要

近年、分子病態に即した気管支喘息やCOPDの層別化（エンドタイピング）に基づく治療法選択の重要性が認識されつつあるが、現在臨床応用されているマーカーで診断に活用できるのは気管支喘息症例の一部に限られ、COPDの診断に活用できる血液検査はない。気管支喘息・COPD・ACOの診断に広く応用できるバイオマーカーの開発が極めて重要な課題である。本研究では、過去の報告からバイオマーカーとしての可能性が示唆される点や喀痰・血液・気管支肺胞洗浄液で安定的かつ簡便に検出が可能である点からNGALおよびRAGE・sRAGEに着目し、これらの臨床応用への基盤となる知見を確立する事を主目的とする。

研究成果の概要

Papainの反復気管内投与によりACOの病態を反映したマウスモデルが作成できないか検討したところ、気腫、アレルギー性気道炎症、気道過敏性亢進をもたらす事が示された。またBALF中のサイトカインアレイ解析から、本モデルは喘息やCOPDの気道炎症の特徴を反映すると考えられた。バイオマーカー候補のNGALやsRAGEのBALF中の挙動もヒトと一致し、良好なマウスモデルと考えられた。Ⅱ型肺胞上皮細胞のシングルセル解析にて喘息やCOPD モデルと比較してACO 群に特異的な3つのクラスター(Atf5+ AT2,Meg3+ AT2, Il4i1+ AT2)を同定した。また、広くNGALの高発現を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

過去にACOの病態を良好に反映したマウスモデルが開発されておらず、病態解明に向けて障壁となっていたが、本研究により良好なACOマウスモデルが樹立され、さらに新たな病態形成を担う可能性のある分子を認めた。また、NGALのバイオマーカーとしての可能性を示唆する結果を得た。本マウスモデルを用いることで、ACOにおけるバイオマーカーや治療標的分子の同定に向けた研究が期待でき、現在解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Effects of Japanese Herbal Medicine Hochuekkito in a Mouse Model of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Kensuke、Matsuzaki Hirotaka、Hiraishi Yoshihisa、Miyashita Naoya、Ishii Takashi、Yuki Masaaki、Isago Hideaki、Tamiya Hiroyuki、Mitani Akihisa、Saito Akira、Jo Taisuke、Nagase Takahide
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 109 号: 2 ページ: 121-126
  • DOI: 10.1159/000536348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 1 Deficiency Promotes Pulmonary Emphysema via Apoptosis of Alveolar Epithelial Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki T, Mikami Y, Shindou H, Suzuki T, Hashidate-Yoshida T, Hosoki K, Kagawa S, Miyata J, Kabata H, Masaki K, Hamamoto R, Kage H, Miyashita N, Makita K, Matsuzaki H, Suzuki Y, Mitani A, Nagase T, Shimizu T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: - 号: 4 ページ: 1765-1779
  • DOI: 10.1007/s10753-022-01659-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Japanese Herbal (Kampo) Medicine Hochuekkito Attenuates Lung Inflammation in Lung Emphysema (2021)
  • 著者名/発表者名: Isago H, Mitani A, Kohno S, Nagoshi S, Ishimori T, Saito M, Tamiya H, Miyashita N, Ishii T, Matsuzaki H, Yatomi Y, Nagase T, Jo T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 1 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00556
  • NAID: 130007965315
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-01-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of asthma‐chronic obstructive pulmonary disease overlap induced by intratracheal papain (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Kensuke、Matsuzaki Hirotaka、Mikami Yu、Makita Kosuke、Miyakawa Kazuko、Miyashita Naoya、Hosoki Keisuke、Ishii Takashi、Noguchi Satoshi、Urushiyama Hirokazu、Horie Masafumi、Mitani Akihisa、Yamauchi Yasuhiro、Shimura Eri、Nakae Susumu、Saito Akira、Nagase Takahide、Hiraishi Yoshihisa
  • 雑誌名: Allergy 巻: 76 号: 1 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1111/all.14528
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASCL1 promotes tumor progression through cell-autonomous signaling and immune modulation in a subset of lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Horie M, Mikami Y, Urushiyama H, Fukuda K, Miyakawa K, Matsuzaki H, Makita K, Morishita Y, Harada H, Backman M, Lindskog C, Brunnstr;m H, Micke P, Nagase T, Saito A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 489 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.06.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Atypical Type A Thymoma Variant Manifesting Polymyalgia Rheumatica (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagiya M, Hamaya H, Matsuzaki H, Ikemura M, Nakajima J.
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 110 号: 4 ページ: e253-e255
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2020.02.004
  • 査読あり