PD-1阻害薬の耐性化機構におけるMUC1の役割

• 研究課題/領域番号: 20K17182
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 難波 将史 広島大学, 病院(医), 助教 (40848090)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: MUC1 / KL-6 / PD-L1 / PD-1 antibody / 肺癌 / 免疫チェックポイント阻害薬

研究開始時の研究の概要

本研究は、免疫チェックポイント阻害薬に対する耐性機序にMUC1（KL-6）が関わっているのではないかと仮説を立て、計画されたものである。新規に樹立させた肺癌細胞株におけるMUC1とPD-L1の発現状況を評価しつつ、MUC1の発現の増減によって、PD-1阻害薬に対する感受性が変化するかどうかを探索する。本研究によって、MUC1がPD-1阻害薬の耐性化に関わっていることが明らかとなると、PD-1阻害薬の治療効果を予測するバイオマーカーとなることや、MUC1を治療標的とすることによってPD-1阻害薬の耐性を克服することが可能となることが期待される。

研究成果の概要

肺癌患者の血清KL-6とPD-1抗体の治療効果は相関するものの、KL-6の数値とPD-L1の発現程度は相関関係にはなかった。また、KL-6の免疫組織学的染色の結果も治療効果と相関するようなデータは得られなかった。
肺癌細胞株を用いて、KL-6の発現をsiRNAでノックダウンすることでPD-L1の発現に変化が起こるかどうかをフローサイトメトリーで評価したが、明確な変化を確認することはできなかった。ただ、フローサイトメトリーの結果のみでKL-6とPD-L1との関係を否定できるわけではなく、今後の追加実験が必要と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害薬が効かない肺癌患者の中に血清KL-6が高値のものがいることがわかっており、KL-6が治療標的となりえるかどうかを探索する研究である。PD-L1発現との関連に着目して研究を行ったが、現状ではその関与を明らかにすることはできなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Concurrent Mutations in <i>STK11</i> and <i>KEAP1</i> Cause Treatment Resistance in <i>KRAS</i> Wild-type Non-small-cell Lung Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Sumii M, Namba M, Tokumo K, Yamauchi M, Okamoto W, Hattori N, Sugiyama K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 20 ページ: 3001-3004
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1110-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-10-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腹壁に進展発生した原発不明癌の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 東野 諒, 難波 将史, 徳毛 健太郎, 森 馨一, 利田 明日香, 山内 理海, 岡本 渉, 檜井 孝夫, 有廣 光司, 杉山 一彦
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 75 ページ: 348-352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] インフリキシマブ投与で制御可能であった免疫関連有害事象としての大腸炎2例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 難波 将史, 徳毛 健太郎, 山内 理海, 岡本 渉, 林 亮平, 有廣 光司, 杉山 一彦
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 75 ページ: 205-210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion from Positive to Negative EGFR Mutation due to Clonal Selection during Long-Term Treatment with Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Masatomo Ueda, Masashi Namba, Kentaro Tokumo, Tadashi Senoo, Wataru Okamoto, Masami Yamauchi, Noboru Hattori, Kazuhiko Sugiyama
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 14 号: 3 ページ: 1447-1453
  • DOI: 10.1159/000518246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 急速に増大する左肩甲骨腫瘤のCTガイド下針生検が診断に有用であった肺癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大崎 慶子, 難波 将史, 徳毛 健太郎, 三谷 英範, 帖佐 啓吾, 山内 理海, 岡本 渉, 粟井 和夫, 杉山 一彦
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 74 ページ: 381-384
  • NAID: 40022689500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extent of pulmonary fibrosis on high-resolution computed tomography is a prognostic factor in patients with pleuroparenchymal fibroelastosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Namba M, Masuda T, Takao S, Terada H, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Nakashima T, Iwamoto H, Ohshimo S, Fujitaka K, Hamada H, Awai K, Hattori N.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 58 号: 6 ページ: 465-472
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.05.009
  • 査読あり
• [学会発表] A case of thymoma with systemic capillary leak syndrome that responded to high-dose steroid therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: M Namba, K Tokumo, M Yamauchi, W Okamoto, K Sugiyama
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] STK11/KEAP1変異による治療抵抗性が疑われた肺癌患者の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 難波 将史, 徳毛 健太郎, 杉山 一彦
  • 学会等名: 第62回肺癌学会学術集会
• [学会発表] Current status and future challenges of lung cancer genome medicine at our hospital (2021)
  • 著者名/発表者名: M Namba, K Tokumo, M Yamauchi, H Nakahara, Y Urabe, C. Nelson Hayes, Y Teratani, R Kobayashi, R Itamura, M Motonaga, K Yamaguchi, S Sakamoto, T Masuda, K Fujitaka, W Okamoto, K Arihiro, E Hiyama, N Hattori, T Hinoi, K Sugiyama
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] HRCT所見における線維化の広がりはPleuroparenchymal Fibroelastosisの予後不良因子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 難波 将史
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会